揭秘免疫检查点抑制剂：免疫系统的"刹车解除器"

癌症，这个令人闻之色变的词汇，一直是人类健康的重大威胁。在过去几十年里主要依靠手术、放疗和化疗这"三大武器"来对抗。但这些传统治疗方法往往"杀敌一千，自损八百"，让患者承受巨大的痛苦。然而，随着医学科技的不断进步，一种全新的癌症治疗手段——PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂应运而生，为癌症患者带来了新的曙光。

人体的免疫系统就像一支训练有素的军队，时刻保卫着我们的身体。它主要有三大功能：免疫防御，即抵御外界病原体的入侵，如细菌、病毒等；免疫自稳，清除体内衰老、死亡和损伤的细胞，维持身体内环境的稳定；免疫监视，识别和清除体内发生突变的细胞，包括癌细胞。

癌细胞是由正常细胞突变而来的。在正常情况下，免疫系统能够识别这些异常的癌细胞并将其消灭。但癌细胞非常狡猾，它们会发展出各种策略来逃避免疫系统的攻击，这就是所谓的“免疫逃逸”。其中一种重要的免疫逃逸机制与PD-1/PD-L1信号通路有关。

PD-1（程序性死亡受体1）表达在T细胞表面。T细胞是免疫系统中的重要成员，负责识别和杀伤外来病原体和癌细胞。PD-L1（程序性死亡配体1）则可以表达在肿瘤细胞表面。

PD-1和PD-L1见面就想拥抱在一起，当PD-1与PD-L1结合时，会向T细胞传递一种抑制性信号，就像给T细胞踩了“刹车”，使其活性受到抑制，无法有效地识别和攻击癌细胞。肿瘤细胞正是利用这一点，通过高表达PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，让T细胞“罢工”，从而实现免疫逃逸，得以在体内存活和生长。

图片源于《图说：肿瘤免疫治疗》

PD-1抑制剂是一种能够特异性结合PD-1或PD-L1的药物。当PD-1抑制剂进入人体后，它会阻断PD-1或PD-L1结合，阻止它们之间的相互作用。这样一来，T细胞表面的“刹车”就被解除了，T细胞能够重新恢复活性，再次发挥其识别和杀伤癌细胞的功能。

图片源于《图说：肿瘤免疫治疗》

目前，PD-1抑制剂已在全球获批用于治疗：肝癌、胃癌、食管癌、肾癌、头颈癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌等。

黑色素瘤是一种恶性程度很高的皮肤癌，传统治疗方法效果有限。PD-1抑制剂在黑色素瘤的治疗中取得了显著的成效，许多晚期黑色素瘤患者使用PD-1抑制剂后，肿瘤得到了明显的缩小，生存期也得到了显著延长。

非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型。对于那些驱动基因阴性、不适合靶向治疗的患者，PD-1抑制剂成为了重要的治疗选择。它可以单药使用，也可以与化疗联合使用，提高患者的生存率和生活质量。

经典型霍奇金淋巴瘤是一种血液系统的恶性肿瘤。PD-1抑制剂在经典型霍奇金淋巴瘤的治疗中显示出了很高的缓解率，许多患者在接受治疗后肿瘤完全消失，并且长期生存的可能性大大增加。

尿路上皮癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤。PD-1抑制剂对于晚期尿路上皮癌患者具有一定的疗效，可以延缓疾病的进展，提高患者的生活质量。

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帕博利珠单抗（Keytruda）是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。2018年7月25日，中国食品药品监督管理局批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液（中文商品名可瑞达，英文名Keytruda）上市。标志着默沙东的“K药”正式进入国内市场。

目前，帕博利珠单抗已获批的适应症总数达到了40个，涵盖黑色素瘤，肺癌，肾癌，头颈部癌，尿路上皮癌，结直肠癌，淋巴瘤，肝癌，胃癌及胃食管交界癌，宫颈癌，晚期食管鳞状细胞癌，默克尔细胞癌，微卫星不稳定或错配修复缺陷的实体瘤，子宫内膜癌等多癌种。

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗（Keytruda）联合曲妥珠单抗、含氟嘧啶和铂类化疗，用于一线治疗肿瘤表达 PD-L1 （CPS ≥1）的局部晚期不可切除或转移性 HER2 阳性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者。

纳武利尤单抗是一种程序性死亡-1 (PD-1)免疫检查点抑制剂，被称为O药。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准纳武利尤单抗（Opdivo）联合伊匹木单抗（Yervoy）用于 12 岁及以上患有不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC）的成人和儿童患者。

度伐利尤单抗是一种人源化的PD-L1单克隆抗体，能够阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并解除对免疫反应的抑制，重新激发T细胞识别杀伤肿瘤细胞，从而抑制肿瘤生长。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准度伐利尤单抗（durvalumab）联合吉西他滨和顺铂作为新辅助治疗，随后将单药 durvalumab 作为根治性膀胱切除术后的辅助治疗，用于肌层浸润性膀胱癌（MIBC）成人患者。

菲诺利单抗是一款重组人源化IgG4亚型抗PD-1单克隆抗体，其高亲和力结合PD-1，可有效阻断PD-1/PD-L1通路，恢复和增强T细胞的免疫杀伤功能，进而抑制肿瘤生长。2月8日，国家药监局批准其联合含铂化疗用于复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌的一线治疗。

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PD-1抑制剂的治疗效果因人而异，但总体来说，它为许多癌症患者带来了长期生存的希望。一些患者在使用PD-1抑制剂后，肿瘤明显缩小，症状得到缓解，生活质量得到提高。部分患者甚至可以实现肿瘤的完全缓解，长期生存。然而，也有部分患者对PD-1抑制剂的反应不佳，这可能与肿瘤的生物学特性、患者的免疫状态等多种因素有关。

PD-1抑制剂的治疗方案通常根据患者的具体情况制定。一般来说，它可以单药使用，也可以与其他治疗方法联合使用，如化疗、放疗、靶向治疗等。联合治疗可以发挥不同治疗方法的优势，提高治疗效果。在治疗过程中，医生会根据患者的反应和耐受性调整治疗方案。

虽然PD-1抑制剂的副作用相对较小，但它也可能会引起一些免疫相关的不良反应。这些不良反应的严重程度和发生率因人而异，需要医生密切监测和及时处理。

PD-1抑制剂的出现是癌症治疗领域的一个重大突破，它为癌症患者带来了新的希望和生存机会。虽然目前它还存在一些不足之处，但随着医学科技的不断发展和研究的深入，相信这些问题将会逐步得到解决。未来，PD-1抑制剂有望在癌症治疗中发挥更加重要的作用，为人类战胜癌症做出更大的贡献。

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