肿瘤明显缩小，转移灶消失！NK细胞疗法为晚期患者点亮生命之光，肺癌、肠癌、子宫内膜癌患者受益

根据世界卫生组织的报告，在大多数国家，癌症是70岁以下人群的主要死亡原因之一。长期以来，人类一直在寻求更准确、更有效的治疗策略。在过去十年中，免疫疗法在癌症治疗方面取得了显著进展。其中，免疫检查点抑制剂的引入，使得一些以往高度难治的恶性肿瘤也能获得缓解。此外，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中的缓解率也显示出显著效果。然而，其固有的局限性，如成本高昂、制备过程复杂、严重的细胞因子释放综合征和神经毒性，以及在实体瘤中的疗效不佳，正日益凸显。而在众多新兴免疫疗法中，自然杀伤（NK）细胞疗法因其独特的作用机制与相对较少的副作用，逐渐受到广泛关注。

自然杀伤细胞（NK）是免疫系统的重要组成部分，是人体抵御病毒感染和肿瘤形成的“第一道防线”。NK细胞约占所有循环淋巴细胞的5%至15%，同时也是淋巴结、骨髓、肝脏及其他髓外部位淋巴细胞群的重要组成部分。

1976年，NK细胞首次被定义为一类区别于T细胞和B细胞的淋巴细胞。起初，人们认为NK细胞仅偶尔表现出细胞毒性活性，但如今它们被认为是无需预先致敏且不受主要组织相容性复合体（MHC）限制、对抗恶性肿瘤的关键且不可或缺的免疫细胞。

作为先天免疫的重要效应因子，NK细胞可以作为杀手释放炎症细胞因子，而无需预致敏。它们不仅直接破坏肿瘤细胞，还能调节T细胞功能以清除肿瘤细胞。这些功能依赖于其细胞表面表达的受体发出的抑制和激活信号。抑制性受体的任务是识别健康细胞上的自身MHC I类配体，防止NK细胞的激活，保护健康细胞不被破坏。

当肿瘤通过与NK细胞受体的相互作用传递阳性信号时，NK细胞会激活并通过脱颗粒直接破坏肿瘤。释放的颗粒中含有穿孔素和颗粒酶。顾名思义，穿孔素可在靶细胞膜上穿孔，导致渗透性裂解；而颗粒酶则可诱导靶细胞凋亡。

除了直接杀伤作用外，NK细胞还可分泌多种调控性细胞因子和趋化因子，影响其他先天性和适应性免疫细胞的活性，从而协同清除靶细胞。

与传统的癌症治疗方法不同，NK细胞疗法具有特异性强、副作用小、疗效持久等优点。它可以精准地识别和攻击肿瘤细胞，而不会对正常细胞造成损伤，从而大大减少了治疗的副作用。

凭借目前对NK细胞生物学和功能的了解，NK细胞已发展成为癌症免疫治疗的有力工具。

2023年，《Respiratory Medicine Case Reports》报告了一例帕博利珠单抗治疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者经自体NK细胞治疗+吉西他滨+贝伐珠单抗治疗后肿瘤明显缩小的病例报告。

该患者于2019年被诊断为非小细胞肺癌（NSCLC），左肺上叶有一大小为25×31mm的原发肿瘤，并侵犯纵隔组织并包绕主动脉。纵隔内可见多个淋巴结，最大约5×15mm，右肺上叶可见两个淋巴结，大小分别为5mm和7mm。

该患者接受化疗后实现短时间的缓解，2020年出现局部进展，原发肿瘤增大至28×29mm，此外，还发现左侧锁骨上淋巴结肿大，大小为9×6mm。

随后尝试二线治疗，但肿瘤继续增大并有新病灶。2020年10月，患者改用联合治疗：自体NK细胞输注+吉西他滨/贝伐珠单抗，治疗后肿瘤明显缩小，疗效显著，经检查未发现纵隔淋巴结及双侧锁骨上淋巴结肿大。联合治疗后，干咳和胸痛症状消失，患者饮食改善，患者生活质量明显改善。联合治疗期间未观察到明显副作用，肝肾功能评估在正常范围内。

该病例表明，NK细胞联合治疗方案是晚期非小细胞肺癌患者的潜在治疗方法。

除上述晚期非小细胞肺癌案例外，NK细胞疗法在其他实体瘤治疗中也展现出积极前景。

2023年，《Cancer Reports》报告了NK细胞疗法用于可切除结肠癌患者的三年随访病例。患者为一名64岁女性，因横结肠肿瘤导致部分肠梗阻，并有血性腹泻病史。患者接受两个周期的NK细胞治疗后，未报告任何免疫相关不良反应，在结肠癌根治术后3年的临床随访期间，患者能够良好地耐受日常活动，未出现局部或区域性复发的体征与症状，截至2022年12月下旬，亦未出现长期心肺系统并发症。

该随访病例表明，NK细胞疗法在局部晚期结肠腺癌中显示出良好的疗效，具有可行性且耐受性佳。

2023年6月，国内医学团队在《Frontiers in lmmunology》上介绍了一位晚期子宫内膜癌患者接受脐带血（CB）来源的 NK 细胞后转移淋巴结实现完全消失的病例。

该患者不规则阴道出血2年，腹痛1个月后经过检查发展腹部和盆腔内有一个175×138×136毫米的占位性病变，同时发现纵隔、双侧锁骨上、腹膜后及盆腔内多发淋巴结肿大，可能已发生肺转移、左腰大肌及双侧上段输尿管转移。经活检病理及免疫组化，诊断为低分化子宫内膜癌。由于肿瘤已广泛转移，无法手术完全切除，且因化疗副作用难以耐受，因此，患者入组了一项使用脐带血来源的NK细胞（CB-NK）免疫疗法的临床试验。第一周期后患者达到部分缓解（PR），她的体力、食欲和睡眠明显改善，扫描显示腹部肿块和转移淋巴结显著缩小。

第二个周期后，颈部、纵隔、腹膜后和骨盆的转移淋巴结完全消失，骨转移代谢也恢复正常。她的生活质量大幅提升。

该病例显示出NK细胞疗法抑制肿瘤生长的巨大潜力。

虽然自然杀伤细胞具有很强的抗癌能力，但它们也有一些潜在的缺陷。与T细胞不同，T细胞会大量增殖以消灭感染或病变细胞，而NK细胞在被输注到患者体内后通常不会显著增殖。这将使他们处于明显的不利地位。癌症患者中有数十亿个癌细胞；输入数百万个NK细胞需要它们分裂数千次才能有效对抗肿瘤，但在大多数情况下，这不会发生。

第二个缺点是自然杀伤细胞的寿命短。T细胞可以存活很长时间，但自然杀伤细胞据信只能存活几天。因此，如果他们被转移到患者身上，他们会相对较快地消失。

T细胞和NK细胞之间的差异反映了它们在免疫系统对疾病的反应中截然不同的作用。NK细胞是先天免疫系统的一部分，它可以处理身体以前从未遇到过的疾病和感染。因为它们不依赖于“记住”先前感染并且必须增殖才能平息新感染的一小部分细胞，所以NK细胞随时准备攻击。在这方面，NK细胞拒绝增殖是一项重要资产：它们本质上是为了速度而牺牲数量。相比之下，T细胞是适应性免疫系统的一部分。他们从经验中学习。当他们击败传染性病原体（例如特定类型的细菌或病毒）时，他们就有能力在该病原体返回体内时识别并对抗它。

NK细胞疗法具有来源丰富、副作用少等优点，是癌症领域一项非常有前景的治疗方式。基因编辑技术的进步使得NK细胞疗法得以快速发展，随着临床研究的不断深入，NK细胞疗法正朝着更加精准、高效、安全的方向发展，相信，NK细胞疗法将在未来的精准医疗中扮演越来越重要的角色。