共价TEAD抑制剂BGC515临床试验从复发胶质母细胞瘤向肺鳞癌与卵巢癌的适应症拓展

如果你或家人确诊肺鳞癌或卵巢癌，标准一线治疗后进展，或者刚走到二线，现在可以了解。

BGC515是新一代口服共价转录增强相关结构域（TEAD）抑制剂。该药物通过在活细胞环境中进行全蛋白质组筛选，精准识别TEAD蛋白上的可成药共价结合位点，突破了传统药物发现对经典可成药口袋的依赖。

Hippo信号通路是一条进化保守的肿瘤抑制通路，在控制器官大小和维持组织稳态方面发挥核心作用。当Hippo通路失调时，其下游效应分子——Yes相关蛋白（YAP）和含PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）——发生过度激活并进入细胞核，与TEAD转录因子家族形成YAP/TAZ-TEAD转录复合体，驱动一系列促癌基因的转录表达，涉及肿瘤细胞增殖、迁移、抗凋亡和治疗耐药。

BGC515通过与TEAD蛋白形成共价结合，有效阻断YAP/TAZ与TEAD之间的蛋白-蛋白相互作用（PPI），从而抑制下游促癌转录程序的激活。临床前研究已证实，BGC515具有良好的体外和体内抗肿瘤活性、优异的药代动力学特性、可控的安全性特征，以及良好的血脑屏障穿透性——后者为其在中枢神经系统肿瘤中的应用提供了关键的药理学基础。

BGC515已获得美国FDA孤儿药资格认定，用于治疗恶性间皮瘤。截至目前，BGC515已在多项I期临床研究中展现出总体可管理的安全性与耐受性特征，并在部分受试者中观察到与机制预期一致的药效学变化及早期疗效线索。

TEAD抑制剂最开始是在间皮瘤里被验证的，大约40%的恶性胸膜间皮瘤携带NF2基因失活突变，NF2正是Hippo通路上游的关键抑癌基因，NF2一丢，YAP/TAZ-TEAD就被持续激活。这也是为什么第一代TEAD抑制剂（比如VT3989、IAG933）最早都在间皮瘤里做试验。

但过去两年的转化研究发现，YAP/TAZ-TEAD通路异常激活的瘤种，远远不止间皮瘤。

肺鳞癌：研究表明，Hippo-YAP/TAZ-TEAD通路的异常激活在肺鳞癌的发生发展中扮演重要角色。研究发现，肺鳞癌特异性标志物S100A7的表达受YAP-TEAD复合体的转录调控，提示Hippo通路失调可能驱动肺腺癌向鳞癌的转分化过程。此外，YAP/TAZ的异常激活已被证实参与NSCLC对EGFR-TKI、ALK-TKI、KRAS抑制剂等多种靶向治疗的获得性耐药，并与免疫检查点抑制剂的耐药机制相关。Nature Reviews Drug Discovery 2025年发表的综述指出，TEAD抑制剂有望成为克服多种靶向治疗耐药性的新策略。

值得关注的是，2025年发表的研究进一步证实，TEAD抑制剂可显著改变肺部免疫微环境，抑制三阴性乳腺癌肺转移灶的生长，这一发现为TEAD抑制剂在肺部肿瘤中的应用提供了额外的机制支持。

卵巢癌：卵巢癌里有一个特殊的亚型叫透明细胞癌和子宫内膜样癌，这两个亚型对铂类化疗耐药、预后差。大约30-50%的卵巢透明细胞癌携带ARID1A突变——ARID1A是SWI/SNF染色质重塑复合物的核心亚基，ARID1A缺失会直接导致Hippo通路失调、YAP/TAZ-TEAD持续激活。2025年发表的多项临床前研究显示，TEAD抑制剂在ARID1A突变的卵巢透明细胞癌模型里有显著抗肿瘤活性。

BGC515扩展卵巢癌队列，瞄准的正是这部分长期没有标准方案的患者。

简单总结：肺鳞癌是因为YAP/TAZ通路在这种肿瘤里普遍高活性但缺乏靶向药；卵巢癌（尤其透明细胞癌、子宫内膜样癌）是因为ARID1A等突变直接导致Hippo通路失控。这两个瘤种都是TEAD抑制剂合理的探索方向。

目前，全球范围内已有多款TEAD抑制剂进入临床研究阶段，为本次适应症拓展提供了重要的同类参考：

VT3989（Vivace Therapeutics）作为首个在临床中展示疗效的TEAD抑制剂，已在恶性间皮瘤的I/II期研究中实现26%的客观缓解率（ORR），获得FDA快速通道资格和孤儿药认定。ISM6331（英矽智能）作为一款AI设计的泛TEAD抑制剂，在经多线治疗的间皮瘤患者中实现了130 mg剂量下40%的ORR。

上述临床证据共同验证了TEAD作为抗肿瘤治疗靶点的可行性和临床价值，为BGC515向肺鳞癌和卵巢癌的适应症拓展奠定了坚实的科学基础。

在TEAD抑制剂这一新兴赛道上，全球目前已有多款进入临床试验，但尚未有TEAD抑制剂获批上市。BGC515以其独特的共价结合机制实现持久靶点占据，与非共价或间接调控策略形成差异化竞争优势。

本次BGC515-102研究向肺鳞癌和卵巢癌的适应症拓展，标志着该药物从单一种子适应症（复发胶质母细胞瘤）向多瘤种方向的战略扩展。随着更多瘤种数据的积累和剂量扩展阶段的推进，BGC515有望为更多实体瘤患者带来新的治疗选择，同时也将进一步验证Hippo-YAP/TAZ-TEAD通路作为新一代广谱抗肿瘤治疗靶点的临床价值。