一项评价两个不同剂量奥布替尼治疗套细胞淋巴瘤的随机、开放标签、多中心、II期临床试验

试验题目：一项评价两个不同剂量奥布替尼治疗套细胞淋巴瘤的随机、开放标签、多中心、II期临床试验

试验目的：评价奥布替尼150mg每日一次(QD)对比50mg每日两次(BID)治疗套细胞淋巴瘤的有效性。

适应症：套细胞淋巴瘤（MCL）

申办方：北京诺诚健华医药科技有限公司

部分入组标准： 

1.18至85周岁（含界值）的男性和女性受试者。

2. 经组织病理学确诊的套细胞淋巴瘤（MCL）。

3. 既往未接受过标准系统性治疗的受试者和既往接受过标准系统性治疗的复发/难治性受试者。

• 既往未接受过标准系统性治疗的受试者，需由研究者评估判断并且记录未接受标准系统性治疗的原因，包括不限于：高龄、脏器功能障碍、合并其他不适合标准系统性治疗的医学状况、患者自我拒绝等；或研究者判断患者可以接受奥布替尼单药诱导治疗后桥接其他治疗。 

• 既往接受过标准系统性治疗的复发/难治性受试者

复发定义为经充分系统性治疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后，出现疾病进展；

难治定义为对充分系统性治疗无反应（系统性治疗过程中疾病出现进展，或经过充分周期的系统性治疗后尚未取得PR或CR的最佳缓解）。

4. 根据非霍奇金淋巴瘤2014 Lugano治疗评价标准，受试者必须存在至少一个可测量病灶，定义为淋巴结病灶的最长径 > 1.5 cm，或结外病灶的最长径 > 1 cm，且至少有1对可以准确测量的垂直径。

5. ECOG体能评分0-2分。

6.预期生存时间 ≥ 4个月。

7.血液学功能充分，定义为：

a) 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.0×109/L，检测前7天内不得使用生长因子支持；

b) 血小板计数（PLT）≥ 75×109/L，检测前7天内不得使用生长因子支持或进行输血；

c) 血红蛋白≥ 75 g/L，检测前7 天内不得进行输血。

如伴随骨髓侵犯，ANC ≥ 0.75×109/L，PLT ≥ 50×109/L，血红蛋白 ≥ 50 g/L；

8. 凝血功能基本正常，定义为活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×正常值上限（ULN）；国际标准化比值（INR）≤ 1.5 × ULN。

9. 肝、肾、心脏功能基本正常的受试者：

肝功能：血清总胆红素 ≤ 1.5×ULN（除非有证据表明患者患有Gilbert综合征，则 ≤ 3.0 × ULN；有肝转移者≤ 2.5×ULN）；AST和ALT ≤ 3×ULN（如果有肿瘤继发性改变影响到肝脏，则 ≤ 5.0×ULN）；

肌酐清除率 ≥ 30 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算，参见附录3）；

c) 超声心动图检查：左室射血分数（LVEF）≥ 50%，无显著临床意义的心包积液。

10. 受试者须在试验前对本研究知情同意（ICF），并自愿签署书面ICF。

有生育潜力的女性受试者首次给药前7天内血清妊娠试验呈阴性。除外有曾行绝育手术的记录（在首次给药前至少6周切除全子宫、结扎双侧输卵管或切除双侧卵巢），或者已经停经且有相应的临床资料显示已至少12个月未有任何月经性出血（包括月经血、不规则出血、点滴出血等）且不存在任何其他闭经原因（例如，激素治疗、既往化疗）的女性受试者可不行妊娠检测。

有生育潜力的女性受试者或男性受试者及其伴侣必须同意从签署ICF开始直至使用最后一剂研究药物后至少6个月内采取有效的避孕措施（包括但不限于双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素类避孕药、激素释放性宫内节育器、铜质宫内节育器），且在此期间不捐献卵子或精子

部分排除标准：

1.既往接受过BTK抑制剂充分治疗，治疗过程中出现疾病进展，或未达到疾病缓解（如PR或CR）的受试者，但因其他BTK抑制剂毒性不耐受的受试者可接受入组。

2.有严重过敏性疾病史，有严重药物过敏史，已知或怀疑对奥布替尼的任何成分或辅料过敏的受试者。

3. 在首次使用试验用药品前100天内接受过自体干细胞移植，或异基因干细胞移植，或嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗，或者存在以下任何情况的受试者：

活动性移植物抗宿主病（GVHD）；

存在需要输血支持的血细胞减少症，因移植后血细胞计数不完全恢复；

需要抗细胞因子疗法治疗CAR-T引起的毒性，CAR-T治疗引发的神经毒性残余症状>1级；

正在接受免疫抑制治疗。

4. 在首次使用试验用药品前21天内，接受过其他临床试验药物或抗肿瘤治疗（例如化疗、放疗、免疫治疗，抗肿瘤疫苗等），但以下情况可以接受：

a) 首次使用试验用药品前14天之外接受局部区域照射的姑息性放疗，但除外骨盆、颅骨或胸骨区域（含有骨髓的区域）放疗或全脑放疗，这些放疗必须在首次给药前至少28天完成；

b) 首次使用试验用药品前14天之外使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素-2（IL-2）、干扰素（IFN）及有抗肿瘤适应症的中药；

c) 首次使用试验用药品前14天之外接受过全身使用的糖皮质激素（强的松 ≥ 10 mg/天或同等剂量的其他糖皮质激素类药物）的受试者；可以接受局部使用，如眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗，短期使用糖皮质激素进行预防或对症治疗（如预防造影剂过敏）；

5. 在首次使用试验用药品前14天内使用过减毒活疫苗的受试者。

6. 末次使用强效CYP3A抑制剂或强效CYP3A诱导剂（含食物、西药、中药）距离首次试验用药时间不足2周（或不足5个半衰期，以时间较长者为准），或者计划参与本研究期间同时服用强效CYP3A抑制作用或强效CYP3A诱导作用的药物或食物。

7. 在首次使用试验用药品前28天内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术的受试者。

8. 已知淋巴瘤累及中枢神经系统（CNS）的受试者。

9. 既往或伴有CNS疾病的受试者，包括：癫痫、试验用药品首次给药前6个月内发生的出血性/缺血性脑卒中（不包括无症状腔隙性脑梗塞以及一过性脑缺血发作）、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、器质性脑综合征、精神疾病等。

10. 筛选前2年内有其他活动性恶性疾病病史，但以下情况允许入组：得到充分治疗的宫颈原位癌、局部皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、分化型甲状腺癌、肺原位癌伴或不伴有微小浸润及得到控制并且经局部根治性治疗（手术或其他形式）的既往恶性肿瘤。

11. 存在活动性控制不佳的全身性细菌、病毒、真菌（指甲真菌感染除外）或寄生虫感染，且目前需要静脉给药，系统性抗感染治疗的受试者。

12. 提示存在活动性乙型或丙型肝炎病毒感染的以下血清学状态：

a) 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性。当出现以下情况时，可接受入组：

对于乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性但HBsAg阴性的患者，如果乙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）阴性，并且愿意接受HBV DNA监测，则可以入组。