p53“不可成药”靶点终被撬开：46%客观缓解率，铂耐药卵巢癌有了新方向

2026年8月31日，美国PMV Pharmaceuticals公司公布了rezatapopt（研发代号PC14586）的PYNNACLE Phase 2临床试验卵巢癌队列的最新中期数据。

结果显示：在76例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）达到46%，其中包括4例确认的完全缓解、29例确认的部分缓解和2例未确认的部分缓解。

安全性方面，多数治疗相关不良事件为1到2级，因治疗相关不良事件停药的比例仅为5%。

rezatapopt证明了修复突变p53蛋白这个曾经被认为不可成药的思路，在卵巢癌中可以转化为真实的临床获益。

图片来源于北京大学肿瘤医院

rezatapopt能够选择性地结合p53 Y220C突变蛋白表面的那个口袋，稳定蛋白结构，恢复其正常的抑癌功能。简单说，它不是在杀死癌细胞，而是在修复癌细胞里那个损坏的刹车，让癌细胞重新恢复正常的生长控制。

这种思路上的突破，与达拉西布撬动KRAS不可成药靶点的逻辑有异曲同工之妙。北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师周军在评价达拉西布时曾说：“RAS靶点从不可成药到能成药，本质上是医学技术发展的水到渠成。”p53的可成药化同样如此，不是某一个天才的灵光一闪，而是结构生物学、计算化学、药物设计几十年积累的结果。

克利夫兰医学中心的Dale Shepard教授在接受采访时表示：“我们知道p53突变驱动了很多很多癌症，大约50%的癌症都有p53突变。以前，尽管我们知道有这个突变，我们什么都做不了——它不可靶向。p53之所以重要，是因为它负责产生肿瘤抑制基因。当p53突变后，你不再有肿瘤抑制基因，肿瘤就开始生长。rezatapopt是一种非常特异性的小分子，它结合带有Y220C突变的p53，让它恢复正常的构象，重新工作。这是一个可以口服的、每天一次的药物，试验中显示不良反应极小。以前我们知道p53是个坏家伙，就是拿它没办法。这是我们第一次真正把这个靶点做成了药。”

PMV Pharma近期与美国FDA进行了沟通，FDA反馈继续支持其基于PYNNACLE Phase 2部分数据提交rezatapopt用于治疗铂耐药/难治性卵巢癌的加速批准NDA。公司计划在2027年第一季度提交申请。

卵巢癌被称为“沉默的杀手”，因为早期症状不明显，约70%的患者确诊时已经是晚期。一线标准治疗是肿瘤细胞减灭术联合含铂化疗，大部分患者对初始化疗敏感，缓解率可以达到60%到80%。近年来，随着PARP抑制剂维持治疗的普及，一线治疗后的无进展生存期得到了显著延长。但即便如此，仍有高达80%的患者会在18个月内复发，最终进展为铂耐药或铂难治性卵巢癌。

近年来，铂耐药卵巢癌领域也出现了一些新的治疗选择。对于叶酸受体α（FRα）高表达的患者，抗体偶联药物mirvetuximab soravtansine显示出了较好的疗效，已经被国内外指南推荐。2026年，国内也传来了多个好消息：复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授团队的CHIPRO研究显示，西奥罗尼联合紫杉醇周疗与紫杉醇周疗单药相比，疾病进展或死亡风险降低了57%；吴小华、鹿欣教授团队领衔的免疫联合化疗方案，将铂耐药卵巢癌患者的中位总生存期从14.0个月延长到18.2个月，死亡风险降低24%；浙江省肿瘤医院朱滔教授团队的CLDN6 ADC QLS5132首次人体研究也初步确证了疗效和安全性。这些进展都在逐步改善铂耐药卵巢癌患者的预后。

而rezatapopt的出现，让携带TP53 Y220C突变的铂耐药卵巢癌患者，有了一个直接针对他们基因突变的口服靶向治疗选择。

目前rezatapopt的临床试验主要是单药治疗，但从机制上讲，p53再激活剂与免疫治疗的联合有很大的潜力。

因为p53功能的恢复，不仅可以直接诱导肿瘤细胞凋亡，还可以改变肿瘤细胞的免疫原性。当p53功能恢复后，肿瘤细胞可能会表达更多的肿瘤抗原，更容易被免疫系统识别和攻击。同时，p53通路的激活还可以调节肿瘤微环境，减少免疫抑制因素，让免疫细胞更容易进入肿瘤内部发挥作用。这就为p53再激活剂与免疫检查点抑制剂等的联合提供了理论基础。

事实上，PMV公司已经在探索rezatapopt与其他药物的联合应用。未来，p53再激活剂+免疫检查点抑制剂、p53再激活剂+PARP抑制剂等联合方案，都有可能在p53突变癌症中显示出更好的疗效。对于卵巢癌患者来说，这意味着未来的治疗选择会越来越丰富，不同作用机制的药物可以互相配合，共同对抗癌症。

如果你想了解rezatapopt的临床试验信息，或者想咨询自己的病情是否有合适的临床试验或治疗方案，可以拨打咨询电话400-880-3716，我们会根据你的具体情况提供专业的信息参考。