CAR-T疗法在多发性骨髓瘤中的应用：开启未来

近年来，癌症治疗领域取得了显著的突破，彻底改变了癌症患者的护理格局。虽然手术、化疗和放疗等传统支柱早已问世，但一种称为 CAR-T 细胞疗法的尖端治疗方法已成为治疗多发性骨髓瘤 （MM） 的游戏规则改变者。

多发性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）是第二常见的血液系统癌症，其特征是浆细胞异常增殖，占美国癌症相关死亡人数的2%。

嵌合抗原受体 （CAR） 是旨在靶向细胞表面表达的特定抗原的融合蛋白。自最初开发以来，CAR T细胞已经快速进化了几代人。CAR由三个基本结构域组成：细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域。细胞内结构域在T淋巴细胞信号传导中起着至关重要的作用，能够杀死独立于人类白细胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）的恶性细胞。CAR T疗法通过根据特定类型的癌症和患者的需求提供个性化治疗，彻底改变了癌症治疗。这种方法涉及对患者自身的T细胞进行基因改造，然后这些T细胞能够识别并与肿瘤抗原结合。修饰后的T细胞增殖后，它们被输回患者体内以靶向和消除癌细胞。细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域是CAR的三个主要组成部分。细胞外结构域由单链可变片段 （scFv） 组成，它是抗体轻链和重链可变区域的融合蛋白。该结构域通过间隔区连接到跨膜结构域，并进一步连接到细胞内信号转导结构域，导致癌细胞溶解。

令人惊讶的是，CAR T细胞疗法已成为各种血液癌症的广泛治疗方法，包括急性和慢性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。尽管最初对其疗效和安全性感到担忧，但 CAR T 细胞疗法已被证明是最有前途和最有效的治疗选择之一。CAR T细胞的一种普遍形式靶向CD19，已被广泛开发用于治疗白血病和淋巴瘤。BCMA是一种肿瘤坏死因子受体超家族成员17（TNFRSF17），优先在浆细胞上表达，但不对CD34+造血干细胞表达，使其成为一个有前途的抗原靶点。第一个基于BCMA的CAR于十年前开发，并在临床前研究中显示出有效的靶向性。随后，进行了首次人体I期临床试验，以评估BCMA靶向CAR T细胞在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中的疗效（NCT02215967）。 该试验报告的总缓解率（ORR）为81%，其中63%达到非常好的部分缓解（VGPR）或完全缓解（CR）。 因此，人们一直在努力开发新的抗BCMA CAR并优化现有的CAR。

在初步研究取得令人鼓舞的结果后，开展了一项I期临床试验，纳入了33例复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者，这些患者接受了具有抗BCMA ScFv、CD3和4-1BB结构域的抗BCMA CAR T细胞。值得注意的是，在评估的患者中，记录了令人印象深刻的 85% 的总缓解率 （ORR）。

在 1 期 CRB-401 试验 （NCT02658929） 中，对 ide-cel 在复发和难治性多发性骨髓瘤 （RRMM） 中的应用的最新分析显示，中位无进展生存期 （PFS） 为 8.8 个月，总生存期 （OS） 为 34.2 个月。值得注意的是，观察到明显的剂量依赖性效应，在给药时观察到更有利的反应和生存结果 ≥150 × 106CAR + T细胞。

进行了一项关键的 II 期单臂 KarMMa 临床试验 （NCT03361748），以确认 idecabtagene vicleucel 与传统治疗 （CC） 的疗效和安全性。纳入了至少3种既往方案（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体）后耐药的RRMM患者。 据报道，中位无进展生存期（PFS）为8.6个月，总生存期（OS）为24.8个月。

另一项关于在RRMM中使用ide-cel的最新进展表明，在24个月的随访中，单次输注ide-cel的三级暴露（triple-class Exposure， TCE）RRMM患者在各种健康相关生活质量（health-related quality of life， HRQoL）类别中均有显著改善[41]。利用 ide-cel 的 II 期 KarMMa 试验证明了对高风险、经过大量预处理的 RRMM 患者的疗效。该试验显示 ORR 为 73%，CR 率为 33%，首次反应时间为 1 个月。在 79% 的 CR 患者中，实现了最小的残留病阴性，中位总生存期 （OS） 为 24 个月，中位无进展生存期 （PFS） 为 8.6 个月。

CAR-T细胞疗法治疗MM的一个显著进展是，在研究性疗法bb2121的基础上开发了bb21217，这是一种抗BCMA CAR T细胞疗法。该治疗结合了与 bb2121 相同的单链可变片段 （scFv）、4-1BB 共刺激基序和 CD3-zeta T 细胞活化结构域。CRB-402（NCT03274219）是一项1期临床试验，评估bb21217在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的疗效。 该试验涉及至少接受过三次先前治疗的患者，并测试了 bb21217 效果的安全性、药代动力学、疗效和持续时间。这种下一代CAR T细胞疗法在早期临床试验中显示出前景。该试验的主要目的是评估不良事件和剂量限制性毒性。其他目标包括评估临床反应的质量和持续时间，监测最小残留病灶，以及测量无进展生存期和总生存期。该试验还旨在量化治疗后血液中的CAR+细胞。截至2021年2月16日，在多中心I期研究（NCT03274219）中，72例RRMM患者入组接受治疗，剂量范围为150-450×106CAR + T 细胞。中位随访期为9个月。这些患者平均接受过 6 次既往治疗，其中 68% 为三重难治性。观察到的常见副作用是细胞因子释放综合征 （CRS），影响 75% 的患者，大多数为轻度至中度严重程度，其中 1 例重症病例和 2 例死亡。CRS 通常在治疗后 2 天开始，使用托珠单抗和皮质类固醇进行管理。15% 的患者在治疗后约 7 天发生神经毒性。在疗效方面，81% 的患者在输注后 6 个月和 60% 的患者中仍可检测到 CAR + T 细胞。在达到完全缓解的患者中，93% 的微小残留病 （MRD） 阴性。该分析还发现，CD8+CAR+T细胞水平较高、分化程度较低、增殖性较强的患者反应持续时间明显更长。

研究结果显示了令人鼓舞的结果，特别是在患者体内CAR T细胞扩增方面。值得注意的是，观察到CAR T细胞的显着生长，表明修饰细胞在治疗个体中成功植入和增殖。这是一个重要的里程碑，因为CAR T细胞的强劲扩增对于有效靶向和消除癌细胞的治疗至关重要。该研究得出的结论是，虽然不良事件与典型的CAR T细胞治疗毒性一致，但疗效结果，包括17个月的中位反应持续时间，是有希望的。研究结果支持了与bb21217相关的记忆样T细胞表型导致反应持续时间延长的假设，并强调了bb21217在治疗RRMM方面的令人鼓舞的治疗潜力。

文章转载自《PMC》