CAR-T细胞疗法：一种多功能活体药物

癌症，又称恶性肿瘤，由肿瘤组织发展而来，一般可以定义为一组异常、不受控制的转化细胞，能够侵入邻近组织和/或转移到局部淋巴结和/或远处器官。“癌症”一词实际上包含了各种各样的疾病，可以通过起源的器官或组织以及细胞类型和形态来区分。

作为疯狂和不受控制的增殖的结果，许多癌性肿瘤细胞变得充满了大量累积的突变，这些突变为它们提供了加速生长、防止细胞凋亡的机制，以及其他特征，有助于逃避免疫监视。后者的一个例子是癌细胞中主要组织相容性复合体(MHC)分子表达的频繁下调以及抗原加工和负载的改变，这导致癌抗原(或新抗原)呈递受阻，随后免疫系统的可见性降低，导致反应萎缩。最重要的是，由于癌细胞固有的基因组不稳定性而发生的突变增加有助于产生不同的亚克隆异质谱系，这些谱系具有不同的能力，如侵袭、增殖增加、耐药性和癌抗原/新抗原呈递。

纵观现代历史，出现了许多不同的策略来治疗这些恶性肿瘤。手术、化疗和放疗在降低癌症相关死亡率和改善治疗前景方面取得了不可否认的成功，而化疗基本上是所有血液学癌症和大多数癌症的首选治疗方法。然而，除了不可避免的病例差异和随后的次优疗效外，这些所谓的常规疗法还伴有严重的副作用，由健康组织的附带损伤引起，有时恢复时间较长。

因此，新的治疗理念的开发和应用已经开始，以进一步提高总生存率和减少癌症负担，同时诱导更低的全身毒性。其中之一是免疫疗法，它使用抗体、细胞因子和免疫细胞来调节宿主对癌症的免疫反应。最近，基于靶向和免疫疗法的出现及其优势，过继细胞疗法(act)在肿瘤学领域获得了相当大的关注。这些策略是基于淋巴细胞的输注，通常是自体T细胞，来对抗病人的疾病。通过选择或改变淋巴细胞对目标抗原的特异性，将其扩大并注射回患者体内，在那里它们发挥细胞毒性活性并帮助建立持续的免疫应答。在CAR - T细胞治疗中，从患者外周血中分离出自体T细胞，赋予其增强的特异性和对患者癌细胞的杀伤作用，然后将其重新注射到宿主体内，在那里它们将有助于肿瘤清除。这是通过对T细胞进行基因修饰使其表达CAR来实现的，CAR是一种经过改造的受体，可以识别患者癌细胞的特定抗原，并在识别后激活CAR - T细胞的扩增和细胞毒性潜能。

CD19的表达既局限于B细胞，又普遍存在于B细胞中，因此，在保证靶向恶性B细胞的同时，避免了对其他组织的毒性;由于抗cd19 CAR - T细胞靶向患者体内的所有B细胞，这种疗法经常会导致B细胞发育不全，从而导致低γ -球蛋白血症(低血清抗体水平)。运的是，尽管这些情况可能会使人衰弱，但它们是可以恢复相对正常的生活的，特别是在使用免疫球蛋白输注的情况下。

同样值得注意的是，与实体肿瘤相比，血液系统恶性肿瘤是CAR - T细胞治疗的更好靶点，部分原因是肿瘤基质容许性的巨大差异。简而言之，在血液恶性肿瘤中，CAR - T细胞不需要穿透细胞外基质(ECM)的致密层就能到达肿瘤细胞，因此进入目标细胞要容易得多。

在第一项i期CAR - T细胞临床试验中，一名患有难治性B细胞慢性淋巴细胞白血病超过10年的患者接受了抗cd19 CAR - T细胞输注。在接受CAR - T细胞治疗之前，患者已经接受了几种化疗和免疫治疗。起初，有反应，但经过几次复发和治疗周期后，治疗效果几乎完全下降。然而，在car - T细胞输注后23天，骨髓中未检测到白血病细胞，5天后，体检时未报告先前存在的腺病。

在2014年的一项临床试验中，在前一年取得初步成功后，30名B-ALL患者(包括儿童和成人)接受了CTL019治疗，CTL019是一种CAR - T细胞治疗产品，后来被命名为Kymriah (tisangenlecleucel)，最终在2017年成为第一个获批的CAR - T细胞产品。所有患者都是复发或难治性(r/r)疾病，这意味着他们的癌症复发或对开始的标准治疗没有反应。在30例被认为无法治愈的患者中，27例(90%)达到完全缓解，22例在输注后1个月出现MRD。输注后6个月，总生存率为78%，无事件生存率达67%。在为期两年的队列研究结束时，有19名患者仍处于缓解期，其中大多数患者无需进一步治疗。

在后来由国家癌症研究所赞助的一项临床试验中]，15例晚期r/r CD19 B细胞恶性肿瘤患者接受了抗CD19 CAR - T细胞治疗。其中9例为弥漫性大B细胞淋巴瘤，2例为惰性淋巴瘤，4例为慢性淋巴细胞白血病。CAR - T治疗后，8例完全缓解，4例部分缓解，1例病情稳定。

Kymriah (tisangenlecleucel)是第一个获得上市批准的CAR - T产品，是一种由抗cd19 scFv、CD8α铰和跨膜结构域、CD28共刺激和CD3ζ信号结构域(19.28 z)组成的CAR转导的自体T细胞产品。临床数据强调，Kymriah通常在输注后迅速扩增，两年后仍可在r/r B-ALL患者的血液和骨髓中检测到。其扩张与初始肿瘤负荷相关，治疗诱导的细胞因子释放综合征(CRS)似乎并未降低其功能。治疗3个月后，总有效率和MRD -患者比例高达80%，其中60%达到完全缓解，这对于r/r B-ALL患者来说是显著增加的。

嵌合抗原受体T细胞是生物工程独创性的惊人壮举，为肿瘤内科等领域带来了难以置信的治疗机会和完善。一些晚期白血病和淋巴瘤患者现在有机会获得越来越乐观的预后，即使不幸的是，标准治疗已经满足了他们的需求。随着知识的积累和技术的发展，实体恶性肿瘤肯定会随之而来。虽然悬而未决的问题仍然阻碍了CAR T细胞的全部潜力和适用性（主要围绕CAR-T难治性疾病和治疗安全性），但可以设计成结构的众多修饰和增强以及伴随它们的优雅策略允许前沿研究的不断发展，这无疑将继续使这些疗法朝着新的领域和惊人的突破迈进一步。

文章转载自《PMC》

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