CAR - t细胞治疗实体肿瘤的现状:机制、研究进展、挑战和对策

嵌合抗原受体(CAR) t细胞疗法治疗血液病癌症的成功结果增加了以前前所未有的兴奋，将这种创新方法用于治疗各种形式的人类癌症。尽管研究人员已经投入了大量的工作来最大化这些细胞在实体瘤中的有效性，但很少有研究讨论了克服它们的挑战和潜在策略。限制运输和浸润到肿瘤部位，缺氧和免疫抑制肿瘤微环境(TME)，抗原逃逸和异质性，CAR -t细胞耗竭和严重危及生命的毒性是CAR -t细胞面临的一些主要障碍。CAR的设计将需要超越传统的架构，以克服这些限制，并扩大其适用于更大范围的恶性肿瘤。为了提高这种治疗方式的安全性、有效性和适用性，研究人员正在利用各种各样的工程策略以及整合几种治疗策略来解决当前的挑战。

由于CD19 car在肿瘤治疗中的应用取得了良好的效果，car的发展引起了人们的极大兴趣和关注。大量的肿瘤相关抗原被研究以提高最佳疗效的可能性。恶性胶质母细胞瘤(GB)的发病机制归因于多种癌症类型中表皮生长因子受体(EGFR)和EGFR变体III (EGFRvIII)的过度表达(42,43)。正常情况下，细胞的存活、侵袭、血管生成以及对放疗和化疗的耐药性都源于细胞中EGFRvIII的表达(44)。egfrviii特异性CAR -t细胞在临床前实验中产生了显著的抗肿瘤效果，目前正在临床试验中进行评估(45)。通过一些修饰，EGFR仍然可以拥有西妥昔单抗结合位点，但可能失去其结构域I和II以及其细胞质尾部，因此其西妥昔单抗可以识别截断的EGFR (huEGFRt)，因此，表达截断的EGFR的CAR - t细胞可以在西妥昔单抗给药后被挑选出来，追踪和切除(46)。EGFRvIII在25-30%的新诊断的GB肿瘤中表达，目前正在临床试验中作为GB肿瘤治疗的靶点进行研究(47)。尽管有可行的细胞制造和临床静脉给药安全性，两项针对GB患者的临床试验研究了egfriii靶向CAR -t细胞单独使用4-1BB (NCT02209376)(48)或与CD28 (NCT01454596)(49)共同刺激的CAR -t细胞，但未能显示任何放射学反应。同样，在对egfr阳性复发/难治性非小肺癌(NSCLC)患者进行EGFR-CAR - t细胞治疗的II期临床试验中，2例患者获得部分缓解，5例患者病情稳定2至8个月，无明显不良反应(NCT01869166)。然而，临床研究正在研究表达C-X-C趋化因子受体5型(CXCR5)的EGFR-CAR - t细胞、转化生长因子β (TGF-β)敲除的EGFR-CAR - t细胞和分泌il -12的EGFR-CAR - t细胞在非小细胞肺癌、晚期胆道癌和结直肠癌(CRC)中的治疗效果(NCT04153799、NCT04976218和NCT03542799)。

患者存活率的降低也与胶质瘤相关抗原白介素13受体α2 (IL13Rα2)有关。在一项研究中，CAR - t细胞治疗导致肿瘤消退，同时细胞因子和免疫细胞相应增加(50)。由于il13r α2特异性car也可以检测IL13Rα1, IL13Rα1特异性scFv被指定为抗原结合结构域，从而增强了特异性(51)。正电子发射断层扫描(PET)成像研究表明，il13r α2特异性CAR - t细胞可以有效地运输到脑实质，特别是肿瘤区域(52)。il - 13r α2-CAR - t细胞治疗GB患者的临床试验基本上是通过将第一代抗il - 13r α2 CAR - t细胞局部递送到GB的切除腔中开始的，并通过第二代4-1-BB共刺激构建体进行改进，证明了GB治疗的希望和公平的耐受性(NCT00730613)(53)。另一项研究显示，尽管颅内和脊柱肿瘤在临床和影像学

表现上明显消退，但完全缓解是暂时的，仅持续7.5个月左右，肿瘤在新的区域复发。

目前正在开发一些有趣的策略来提高CAR - t细胞疗法的疗效。这些优化CAR - t细胞生物学的潜在工程技术将导致这项技术在抗癌治疗中的更广泛应用。然而，增加CAR设计的复杂性和编辑t细胞上的基因可能会增加与CAR - t细胞治疗相关的风险。例如，使用基因编辑工具和病毒转导都有基因脱靶破坏的风险(299)。事实上，任何基因治疗的一个理论上的预期危险是，由于插入突变，包括病毒启动子激活内源性原癌基因或肿瘤抑制基因的丢失，t细胞转化为恶性克隆(244)。

CAR基因被特异性插入TET2位点，引起t细胞克隆性增加(300)。这个克隆t细胞群随后自发收缩;然而，这一事件强调了使用转基因细胞治疗患者的危险。一项首次人体试验已经开始评估由NY-ESO-1指导的转基因TCR t细胞产品，该产品经过多次CRISPR-Cas9基因编辑以消除内源性TCR和PD-1(301)。由于基于crispr - cas9的基因组编辑技术的发展，CAR - t细胞治疗中许多未满足的要求将得到解决

由于CAR - t细胞的临床试验周期比其他药物短，我们唯一可以肯定的是，在未来5-10年内，几种CAR将被批准用于各种疾病。

文章转载自《PubMed Central》

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