NK细胞增敏PD-1（帕博利珠单抗）效果，客观缓解率提升一倍多

作者：小编更新时间：2024-01-08 点击数：

NK细胞（自然杀伤细胞）是一种重要的免疫细胞，属于淋巴细胞的一种。它们主要存在于人体的外周血、脾脏、淋巴组织等地方。以下是对NK细胞的一些介绍：

免疫敏感性：NK细胞可以识别和攻击各种异常或受损细胞，如癌细胞、感染细胞和病毒感染细胞等。与其他免疫细胞不同，NK细胞在攻击目标细胞时无需预先识别特定抗原。

杀伤机制：NK细胞通过两种主要杀伤机制来清除目标细胞。一种是通过释放细胞毒素，如穿孔素和颗粒酶，直接导致目标细胞死亡；另一种是通过表面分子相互作用，触发目标细胞的凋亡（程序性细胞死亡）。

免疫调节：NK细胞可以分泌多种细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ），调节整个免疫系统的反应。它们可以促进其他免疫细胞的活化和增强免疫应答。

活化和抑制信号：NK细胞表面有多种受体，可接收激活或抑制信号。这些信号可以来自目标细胞上的配体以及其他免疫细胞释放的调节分子。通过平衡这些信号，NK细胞可以决定是否攻击目标细胞。

在肿瘤治疗中的应用：由于其对癌细胞具有杀伤作用，近年来研究人员开始探索利用NK细胞进行免疫治疗。包括使用自体NK细胞、异体NK细胞和工程改造的高亲和力NK细胞等方法，以提高肿瘤的治疗效果。

PD-1（ programmed cell death protein 1）是一种免疫检查点分子，在正常情况下有助于维持免疫系统平衡，避免过度活化。然而，某些癌细胞可以通过与PD-1结合，抑制免疫细胞的作用，从而逃避免疫监测。

NK细胞作为一种重要的免疫细胞，在肿瘤免疫疗法中显示出很大的潜力。组合使用NK细胞和PD-1抑制剂的治疗策略已经得到了研究和试验。PD-1抑制剂可以解除癌细胞对免疫系统的抑制作用，增强免疫细胞（包括NK细胞）的杀伤能力。同时，NK细胞的活性也可以受到PD-1抑制剂的辅助。

自从PD-1抗体上市以来，肿瘤治疗步入了免疫治疗时代。免疫治疗创造了肿瘤医疗史上绝无仅有的奇迹：获批的适应症有黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈癌、肝癌、胃癌、肠癌等多种恶性肿瘤，让晚期恶性肿瘤能够“治愈”成为可能。

免疫疗法，一旦获益，则会长久获益，然而仍有很多人未能从免疫疗法中获益。临床研究表明，PD-1单药治疗只有20-40%的患者能够从中获益。

因此，研究人员尝试各种方法联合PD-1抗体疗法，提升患者的疗效，其中一个方向便是对对占据肿瘤周围组织的更广泛的免疫细胞群体更深入的了解，例如引导T细胞找到目标的DC (树突状细胞)，或者负责巡逻监视并杀灭癌细胞的NK细胞(自然杀伤细胞)。

2018年6月，加州大学旧金山分校(UCSF)的Matthew F Krummel教授团队在国际著名期刊《Nature Medicine》在线发表了一项重量级研究，发现了人类癌症患者的一个关键生物学通路，这一通路或可引发免疫系统对检查点抑制剂治疗的成功应答，NK细胞在其中扮演重要的角色。

为此，Krummel的团队进行了进一步的研究，使用来自癌症基因组图谱(TCGA)中公开的黑色素瘤基因组学数据和来自UCSF临床合作者的组织样本证明：人黑色素瘤中SDCs的数量能够预测患者的免疫治疗应答和总生存期，正如之前在小鼠中观察到的结果一样。

研究人员发现FLT3LG由另一类称为自然杀伤细胞(NK)的免疫细胞表达。另外，小鼠实验表明，NK细胞能够直接控制肿瘤中SDCs存在的数量。NK细胞不仅可以直接杀死肿瘤细胞，还具有和其他免疫细胞交流的能力。研究人员发现NK细胞非常离散和选择性地向SDCs传递细胞因子。因此，研究人员提出了一个假设：激活的NK细胞在患者肿瘤中能够募集SDCs，使患者对免疫治疗产生更强烈的应答。

试验结果表明，A组（联合治疗组）的客观缓解率（ORR）达36.4%，而B组（PD-1单药）的ORR为18.5%，所有反应均为部分反应（PR），联合治疗组的疗效较PD-1单药提升近一倍。

Krummel团队为NK细胞联合PD-1治疗的可行性提供了基础试验的依据，为后续NK细胞联合PD-1治疗的临床研究提供理论的支持。研究结果表明，NK细胞的作用不容忽视，激活的NK细胞可以提高PD-1抗体的反应率和癌症治疗的生存率。目前，帕博利珠单抗和NK细胞联合治疗晚期肺癌的Ⅱ期临床结果已发布，期待能早日挺进Ⅲ期。也期待更多提升免疫治疗效果的方法涌现，给广大患者带来福音。

目前国内也有越来越多的NK细胞疗法异军突起，但基本都处于临床早期阶段，主要集中在I/II期，以血液瘤为主，仅有少数布局实体瘤，主要涉及肝细胞癌、胃癌、胰腺癌等。相关企业包括阿思科力、国健呈诺、英百瑞生物、景达生物、济因生物、昕传生物、科伦博泰等。目前CAR-NK疗法国内进展靠前的有阿思科力、国健呈诺和英百瑞。

阿思科力是CAR-NK的早期入局者。其研发的CAR-NK产品靶向神经轴突导向分子ROBO1，该产品适用于80%以上的实体瘤和90%以上的血液瘤。在I期临床试验中，17例复发/难治性晚期实体瘤患者（乳腺癌11例，肠癌3例，肺癌1例，胰腺癌 1例，肝癌1例）的临床数据显示，疾病控制率达到76.5%，患者总生存期大于20个月，且无1例重大不良事件发生。抗癌作用显著，安全性好。

国健呈诺专注于CAR-NK治疗实体瘤的新药研发。公司拥有CAR-NK研发平台、抗体筛选平台、iPSC技术开发平台、基因检测平台、智能制造生产平台和外泌体开发平台六大技术平台，同时布局多款CAR-NK产品线。其自主研发的CAR-NK注射液通过慢病毒转染技术，将识别MSLN的CAR结构转导至NK中，使CAR-NK细胞成为具有特异性识别并杀伤上皮性卵巢肿瘤能力的免疫细胞产品。

英百瑞自主开发了国际领先的tiNK、CAR-raNK细胞技术平台和多个通用型同源异体NK和CAR-NK细胞治疗产品，目前已有多个实体瘤和血液瘤的新药在推向临床阶段。其CAR-NK产品IBR854注射液是一款靶向癌胚抗原5T4的即用型同种异体CAR-raNK产品。5T4癌胚胎抗原是一种高度糖基化的细胞表面的蛋白质，在非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢上皮癌、宫颈癌、前列腺癌、结直肠癌等多种实体肿瘤中均有着较高的表达率。