TCR-T疗法来了！不只是滑膜肉瘤，TCR-T让黑色素瘤、卵巢癌患者看到持久缓解，最长已超3年

2024年8月，Adaptimmune的Tecelra正式获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，成为全球首款上市的TCR-T疗法。这款产品的适应症虽然仅仅针对滑膜肉瘤患者，但它的意义远比适应症本身大得多。

在肿瘤治疗领域，当患者听到“晚期”、“转移”、“标准治疗失败”这些词时，往往意味着希望变得渺茫。传统的化疗、放疗乃至近年来火热的免疫检查点抑制剂，对于许多经过多线治疗、肿瘤负荷巨大的患者，其疗效常常不尽如人意。自从2017年，国际上首款CAR-T疗法上市之后，部分关注全球前沿信息的癌症患者/家属受到了莫大的鼓舞。这款CAR-T疗法实现了很多人长期生存，如5岁患有白血病的艾米莉·怀特海德（Emily Whitehead）现如今已经实现14年无癌生存。但是这款疗法目前终究只适用于白血病、多发性骨髓瘤……这些血液肿瘤。而TCR-T疗法的出现才真正的让肺癌、胃癌、乳腺癌……这些实体肿瘤患者看到希望。

与传统方法主要聚焦于表面抗原不同，这种先进疗法靶向的是由主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递的细胞内癌症特异性蛋白。该过程包括分离患者自身的细胞毒性T淋巴细胞，在体外进行基因改造，使其表达能够识别并结合恶性肿瘤细胞内肿瘤特异性抗原肽段的T细胞受体。重新输注后，这些改造后的T细胞对滑膜肉瘤细胞产生强效、靶向的细胞毒性作用，这是其他免疫疗法此前无法实现的。

这一创新疗法与广泛用于血液系统恶性肿瘤的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的制备技术相似。CAR T疗法利用靶向细胞外肿瘤标志物的工程受体，而TCR-T通过结合细胞内抗原扩展了治疗范围，从而可应用于难治的实体瘤。TCR-T疗法用于滑膜肉瘤的引入代表了一线希望，它展示了精准免疫疗法在历史上进展甚微的疾病中的变革力量。随着临床数据的积累，最终将推进软组织肉瘤及其他实体瘤的治疗前沿。

就在刚刚过去的2026年ASCO年会上，TCR-T领域捷报频传，为黑色素瘤、卵巢癌、滑膜肉瘤等多种棘手实体瘤患者带来深度、持久缓解的真实临床突破。

一项两种靶向PRAME抗原的TCR-T细胞疗法（Anzu-cel与IMA203CD8）针对PRAME阳性、HLA-A*02:01阳性的晚期或转移性实体瘤患者的1期临床试验（IMA203-101）中展现出可管理的安全性和令人鼓舞的持久抗肿瘤活性。

共纳入21例转移性滑膜肉瘤患者，其中Anzu-cel组9例，IMA203CD8组12例。结果显示：Anzu-cel组有5例患者肿瘤得到缩小，3例患者病情稳定，仅一例患者病情进展，6个月时疾病控制率（DCR）高达89%，观察到缓解持续时间最长可达24.4个月。

IMA203CD8组客观缓解率（ORR）为67%，6个月时没有患者病情进展，所有患者均达到病情稳定或肿瘤缩小，持续缓解时间较长，有患者缓解超过31.8个月（仍持续）。

一例49岁男性滑膜肉瘤患者，既往接受过化疗、帕唑帕尼及MAGE-A4靶向TCR-T治疗后疾病稳定或进展。于2021年4月接受Anzu-cel，最佳缓解为未确认的PR（肿瘤缩小46%），无进展生存期（PFS）达24.4个月。后于2023年10月接受IMA203CD8，最佳缓解为持续的未确认PR（肿瘤缩小48%），截至数据截止时PFS已达29.4个月且仍在持续。

该病例展示了PRAME靶向TCR-T疗法在既往接受过其他TCR-T治疗的患者中仍可产生深度且持久的疾病控制。

一项Ib期研究评估了anzu-cel在晚期黑色素瘤中的疗效。入组的33名晚期黑色素瘤患者（包括14名皮肤黑色素瘤、16名葡萄膜黑色素瘤）。

结果显示，确认的客观缓解率（cORR）达到56%，疾病控制率（DCR）高达91%。

所有黑色素瘤患者的中位缓解持续时间（mDOR）为14.6个月，部分患者缓解持续超过39个月。

安全性方面，患者总体耐受性良好，CRS主要为1/2级，表现出可预测且可管理的安全性。

在该研究中，anzu-cel在高度未满足需求的转移性黑色素瘤中表现出快速、深度、持久的全身抗肿瘤活性。

全球范围内，卵巢癌一直是严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一。由于其发病隐匿的特性，许多患者在确诊时已处于晚期，治疗难度极大且预后不容乐观。一项评估IMA203CD8在PRAME阳性、HLA-A*02:01阳性的晚期或转移性实体瘤患者中疗效的临床试验（NCT03686124）展现出令人鼓舞的剂量依赖性抗肿瘤活性。共纳入了27名妇科癌症患者（卵巢癌24人，子宫癌3人），在剂量≥DL4c的可评估患者中（n=19），客观缓解率（ORR）为63%（12/19），89%（8/9）的确认反应仍在持续，第6周疾病控制率（DCR）为68%，最长持续反应时间为12个月。从临床角度来看，这非常令人鼓舞，尤其是在如此高度预先治疗的人群中。肿瘤减少具有临床意义，因为它通常意味着减轻症状负担、延缓临床恶化，并可能改善生活质量。

在这项研究中，IMA203CD8作为一种靶向PRAME的自体TCR-T疗法，在妇科癌症中显示出可预测且可控的安全性。尽管这些数据仍属早期，且需要更长时间的随访，但结果表明，PRAME导向的TCR T细胞疗法最终有望成为晚期卵巢癌和子宫癌患者的有意义的新治疗选择，并且迄今为止，是该领域评估中最有前景的细胞治疗方法之一。

以上数据，覆盖了三个完全不同的实体瘤方向，但不少患者的缓解持续时间超过12个月，部分达2-3年。从滑膜肉瘤那位持续近5年疾病控制的患者案例来看，TCR-T的一剂回输可能带来长期的“免疫记忆效应”。

实体瘤细胞治疗的安全性问题曾一度让业内保持观望态度，从早期的严重CRS风险到神经毒性高发，TCR-T用这三项临床试验的结果做出了自己的回答：毒性模式可预测、可管理、可逆。

但是，目前公布的样本量有限，随访时间仍不够长。疗效的确认需要后续试验支持。另外，这是国外的数据，PRAME-TCR-T在中国人群中的HLA分布、安全性和活性仍有待国内的临床研究来验证。不过好消息是，中国的TCR-T研究并没有落后。目前国内的NY-ESO-1、MAGE-A4、PRAME靶向的细胞治疗项目也在加速，TAEST16001（MAGE-A4靶向）已获得CDE突破性治疗品种认定，TC-N201等多项TCR-T临床研究也在积极推进。如果您希望了解更多关于PRAME靶向TCR-T疗法、国内相关临床试验的入组信息，或需要解读具体的病理报告和HLA分型结果，请联系康和源免疫之家（400-880-3716）。

然而，我们也不得不坦诚地指出：TCR-T进入中国本土临床的最大阻碍并非技术难度，而是可及性。目前这类自体定制产品的最终定价大概率超过百万元级别，且短期内难以进入基本医保支付范围-。再加上个体化生产周期需2-4周不等，此外，HLA-A*02:01的亚洲人群携带率约为10%-30%不等。这意味着约70%-90%的患者可能因HLA分型不匹配而无法入组。目前尚无TCR-T产品能够有效绕过这一限制。通用型的设计仍是产业界努力攻克的方向。

回顾TCR-T的发展，它不像有些技术那样爆炸式登场，更像一位沉稳的登山者，一步一个脚印，在实体瘤这座险峰上开凿路径。它或许还不是“万能神药”，但它为那些靶向药无效、免疫治疗耐药、陷入绝境的实体瘤患者，提供了一种全新的、基于人体自身免疫系统的解题思路。这条路注定崎岖，但随着PRAME、KRAS等新靶点的突破，随着中国自主研发的跟进，TCR-T疗法将照亮每一个家庭的前路。