奥希替尼之后，谁来接棒？第四代TKI来了，HS-10504为EGFR C797S突变肺癌患者带来曙光

5月13日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）显示：翰森制药自主研发的HS-10504片纳入突破性治疗，用于经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后伴EGFR C797S突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

表皮生长因子受体（EGFR）在癌症生物学中扮演着关键角色。该受体是细胞增殖和存活等多种细胞过程不可或缺的组成部分。EGFR的突变或过表达是许多癌症（尤其是非小细胞肺癌、头颈癌）的常见特征。这些改变会导致细胞生长失控和肿瘤进展，使EGFR成为治疗干预的关键靶点。

对于占中国肺腺癌患者约50%的EGFR突变人群而言，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，将晚期肺癌的治疗从传统的化疗时代带入了“慢性病管理”的可能。

第一代EGFR-TKIs的作用机制是通过与ATP结合位点结合，来阻断EGFR诱导的下游信号激活。如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（仅中国上市）开启了肺癌靶向治疗时代。

第二代EGFR TKIs是为了克服因第一代EGFR TKIs失效而产生的获得性耐药。因此，第二代EGFR TKIs的作用机制与第一代并不完全相同，当第一代药物不再有效时，这些药物可以提供治疗益处。如阿法替尼、达克替尼。

大多数接受第一代或第二代TKI治疗的患者最终都会产生耐药性。第三代TKIs改善了治疗结局，基于泰瑞沙（奥希替尼）的治疗是目前EGFR突变非小细胞肺癌患者的标准治疗方案。其余药物包括阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、舒沃替尼等。

然而，如同所有靶向药物一样，获得性耐药是TKI治疗无法回避的终极挑战。其中，由第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）诱发的C797S突变，曾一度让临床陷入“无药可用”的困境。

面对C797S这座大山，全球药企竞相研发能够克服该突变的新型EGFR抑制剂。HS-10504是一种新型、高效、高选择性的第四代EGFR TKI，能够特异性克服由C797S位点的丝氨酸残基以及T790M突变所诱导的“空间位阻效应”。

在AACR 2026上公布的HS-10504-101研究（NCT06461156）数据，为其疗效提供了有力证据：在推荐II期剂量（400mg，每日一次）下，治疗携带EGFR C797S突变（伴或不伴T790M）的晚期NSCLC患者，客观缓解率（ORR）达52.9%，中位无进展生存期（PFS）达9.6个月。

大多数治疗相关不良事件为1-2级，最常见的≥3级事件为淋巴细胞计数下降和贫血，整体安全性特征良好。

全球范围内，针对C797S的四代TKI研发已呈百花齐放之势。除了HS-10504，还有如威尚生物的WSD0922-FU、海外药企的BLU-945、JIN-A02等均在积极研发中。这预示着，针对奥希替尼耐药的治疗困局即将被彻底打破，患者将迎来更多选择。

如果您或家人正在面临EGFR-TKI耐药后的治疗选择困境，希望深入了解前沿药物的前沿临床试验信息、评估基因检测报告、或咨询个体化的治疗策略，请联系康和源免疫之家（400-880-3716）。

从第一代到第三代EGFR TKI，我们见证了肺癌治疗从化疗到精准靶向的飞跃。C797S耐药曾是一道看似坚固的壁垒，但如今，以HS-10504为代表的第四代TKI，正致力于攻克最后的耐药堡垒，将肺癌逐渐推向“慢性病”管理的轨道。