【多发性硬化】评估 remibrutinib 相比特立氟胺在复发型多发性硬化免费临床试验

作者：小编更新时间：2023-12-16 点击数：

适应症：复发型多发性硬化

药物介绍：remibrutinib

用药介绍：

1，以1:1 的比例随机接受 remibrutinib 100 mg b.i.d.（上午（AM）和下午（PM）口服给药）或特立氟胺 14 mg，q.d.（AM 口服给药）。
2，受试者将在治疗期间第 1 个月、第 3 个月以及此后每 3 个月一次返回研究中心接受访视；研究中心还将在各次计划诊所访视之间每月一次与受试者进行联系（电话联系）。
3，筛选期最长28天，治疗期30个月

入组条件：

1. 在参加任何评估之前必须签署知情同意书（在筛选访视时确认）
2. 筛选时年龄为 18 - 55 岁（含）的男性或女性受试者
3. 在筛选访视时确认根据 2017 McDonald 诊断标准（Thompson et al 2018）（包括复发-缓解型 MS（RRMS）或伴疾病活动的继发进展型 MS（SPMS））（Lublin et al 2014）诊断为 RMS。
4. 至少符合下述情况：在筛选前 1 年内记录 1 次复发，或在前 2 年内记录 2 次复发，或在筛选前 12 个月内有活动性钆（Gd）增强病变
5. 筛选和随机化时 EDSS 评分为 0 - 5.5（含）
6. 在筛选和随机分组前 1 个月内神经系统状态稳定（包括该阶段未发生 MS 复发）

排除条件：

1. 筛选时根据 2017 年修订的 McDonald 诊断标准（Thompson et al 2018）诊断为原发进展型多发性硬化（PPMS）
2. 筛选时病程超过 10 年但 EDSS 评分 ≤ 2 的受试者
3. 筛选时存在有临床意义的 CNS 疾病史（例如卒中、创伤性脑损伤或脊髓损伤、脊髓病既往史或现病史）或可能具有 MS 类似表现的神经系统疾病
4. 当前存在物质（药物或酒精）滥用或任何其他可能干扰受试者在随机化前配合并遵守研究程序的能力的因素（例如严重精神疾病）
5. 筛选时，在过去 5 年内有任何器官系统的恶性肿瘤史（经过全切治疗的皮肤局部基底细胞癌或原位宫颈癌除外），无论是否接受过治疗，无论是否有局部复发或转移证据
6. 随机化前证实存在进行性多灶性脑白质病（PML）病史或符合 PML 的神经系统症状
7. 随机分组前 C-SSRS“自杀想法”部分的第 4 项或第 5 项回答为“是”（如果该意念发生在随机化前 6 个月内），或者“自杀行为”部分的任何一项回答为“是”，但不包括“非自杀性自我伤害行为”（该项目也包括在“自杀行为”中）（如果该行为发生在随机化前 2 年内）
8. 随机化前存在研究者认为可能会损害受试者的安全性、干扰研究结果的解读或以其他方式妨碍受试者参与或遵守方案的有临床意义的心血管疾病（例如但不限于筛选前6个月内发生心肌梗死、不稳定缺血性心脏病、纽约心脏病协会（NYHA）III/IV级左心室衰竭、心律失常和未控制的高血压）、神经、精神、肺（包括活动性重度呼吸系统疾病史，包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病或肺纤维化）、肾、肝、内分泌、代谢（如肾病综合征导致的重度低蛋白血症）、血液学疾病或胃肠道疾病证据
9. 曾接受过脾切除术的受试者
10. 随机化前根据研究者的判断存在有临床意义的活动性全身性细菌、病毒、寄生虫或真菌感染（如，需要住院或静脉注射抗生素的感染）
11. 筛选时中心实验室的梅毒或结核病检测结果呈阳性。将在筛选时进行梅毒和结核病试验，除非在筛选前 6 个月内进行了此类试验，且结果记录为阴性（请参考第 8.4.1节）。
12. 筛选时存在不受控的疾病状态，例如哮喘或炎症性肠病，其发作通常需要采用皮质激素口服或注射治疗
13. MS 以外的慢性活动性免疫系统疾病（包括接受免疫抑制剂（如来氟米特、甲氨蝶呤）治疗的稳定疾病；例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等），控制良好的糖尿病或甲状腺疾病除外。
14. 在筛选时已知患有免疫缺陷综合征（AIDS）、遗传性免疫缺陷、药物诱导的免疫缺陷）或 HIV 抗体检测呈阳性的受试者
15. 筛选时存在既往或当前肝脏疾病，包括但不限于急性或慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭，或中度或重度肝功能损害（Child-Pugh C 级），或任何慢性肝脏或胆道疾病，或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平超过 2 倍正常值上限（ULN），或总胆红素或结合胆红素（TBL）大于 1.5 × 正常值上限（ULN），除非患有 Gilbert 综合征，或国际标准化比值（INR）超过 1.5
16. 筛选时有重度肾脏疾病史或肌酐水平高于 1.5 × ULN
17. 对于具有发生肝炎或肝炎再激活风险的受试者：如果甲、乙、丙和戊型肝炎（H）血清学标志物筛查结果呈阳性，且表明存在急性或慢性感染：
● 抗 HA 免疫球蛋白（Ig）M（IgM）
● 乙型肝炎表面抗原（HB Ag）和/或抗 HBc IgM 和/或 HB 病毒脱氧核糖核酸（DNA）
● 抗 HBc 阳性
● 抗丙型肝炎（HC）IgG（如结果呈 IgG 阳性，将进行丙型肝炎病毒（HCV）-RNA 聚合酶链反应（PCR）；仅当试验结果为阴性时，受试者可参加随机分组）
● 抗戊型肝炎（HE）IgM（如结果呈 IgG 和/或 IgM 阳性，将进行 HE-RNA PCR；仅当试验结果为阴性时，受试者可参加随机分组）
18. 筛选时的血液学参数：
● 血红蛋白：< 10 g/dl（< 100 g/L）
● 血小板：< 100000/mm3（< 100 × 109/L）
● 绝对淋巴细胞计数 < 800/mm3（< 0.8 × 109/L）
● 白细胞：< 3000/mm3（< 3.0 × 109/L）
● 中性粒细胞：< 1500/mm3（< 1.5 × 109/L）
● B 细胞计数 < 50%正常值下限（LLN）或总 IgG 和总 IgM < LLN（仅适用于筛选前曾接受 B 细胞治疗（如利妥昔单抗、ocrelizumab 或奥法妥木单抗）的受试者）
19. 有心电图异常病史或当前诊断为心电图异常，提示参与研究的受试者存在显著的安全性风险（随机化前），例如：
● 伴有临床意义的心律失常，例如持续性室性心动过速和有临床意义的二度或三度房室传导阻滞且未安装起搏器
● 有家族性 QT 间期延长综合征病史或已知有尖端扭转性室性心动过速的家族史。
● 患有心律失常，需使用 Ia 类或 III 类抗心律失常药物进行抗心律失常治疗
20. 治疗前（随机化前）静息 QTcF ≥ 450 ms（男性）或 ≥ 460 ms（女性）
21. 在筛选/随机化前使用禁用药物（如表 6-2 所定义）。
22. 筛选前 5 个半衰期内或 30 天内（如小分子药物），或预期药效学效应恢复至基线（如生物制剂）之前（以较长者为准），或当地法规要求的更长时间内使用过其他试验药物
23. 需要抗凝药物治疗（例如华法林或 NOAC）或使用双重抗血小板治疗（例如乙酰水杨酸 + 氯吡格雷）。允许单用乙酰水杨酸（不超过 100 mg/天）或氯吡格雷
24. 筛选时存在显著的出血风险或凝血障碍
25. 筛选时有胃肠道出血史，如因使用非甾体抗炎药（NSAID）引起的出血
26. 筛选前 8 周内曾接受过重大手术
27. 筛选时对任何研究药物或其辅料有超敏反应史（包括半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏和葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传性问题）或对相似化学类别药物有超敏反应史或对 AEP 中使用的药物（消胆胺或活性炭）有超敏反应史
28. 随机化前女性受试者确认怀孕或正在哺乳（泌乳）
29. 有生育可能的女性，定义为所有生理上有能力怀孕的女性，除非其在接受研究治疗期间以及停止使用研究药物后至少 4 周内使用高效避孕方法。考虑到特立氟胺的消除时间长达 2 年，应继续采取避孕措施，直至证实特立氟胺的血浆浓度低于 0.02 mg/L。高效避孕方法包括：
● 完全禁欲（如果这符合受试者的首选和日常生活方式）。定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状体温法、排卵后方法）和体外射精是不可接受的避孕方法。
● 在接受研究治疗前至少 6 周之前接受了女性绝育术（双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）、子宫全切术或双侧输卵管结扎术。如果仅接受卵巢切除术，则必须通过跟踪评估激素水平来确认女性的生殖状态。
男性绝育（筛选前至少 6 个月）。对于参与研究的女性受试者，输精管切除的男性伴侣应是其唯一伴侣
● 使用口服药物（雌激素和孕激素）、注射或植入激素避孕或置入宫内节育器（IUD）或宫内节育系统（IUS），或其他等效（失败率 < 1%）激素避孕方式，例如激素阴道环或经皮激素避孕药。
30. 性生活活跃的男性，除非他们同意在接受研究治疗期间以及在停用双盲研究药物后至少 4 周内（包括完成 AEP 期间）使用避孕套。应继续使用避孕套，直至证实特立氟胺的血浆浓度低于 0.02 mg/L。
31. 随机化前 6 周内接受过任何活疫苗或减毒活疫苗（包括但不限于水痘-带状疱疹病毒或麻疹疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗、鼻喷流行性感冒疫苗），或需要在研究治疗期间的任何时间接受这些疫苗接种。
32. 随机化前 2 周内使用强效 CYP3A4 抑制剂或强效 CYP3A4 诱导剂。参与 MRI 队列（仅针对预先选定的 MRI 队列研究中心）
33. 随机化前无法接受 MRI 扫描的任何受试者（见下文项目符号中的示例）。（注：这些受试者仍有资格参与整个研究，但没有资格参与 MRI 队列。）
● 幽闭恐怖症
● 起搏器
● 耳蜗植入
● 与 MRI 不兼容的金属植入物或碎片（例如铁磁性器械或铁夹、颅内血管夹、胰岛素泵、神经刺激器、眼、脊柱或脑内的其他金属碎片）
● 对含钆造影剂存在超敏反应
● 重度肾功能不全

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