从一代到四代，EGFR靶向药的“耐药攻坚战”打到哪一步了？

近年来，我们对肺癌的理解变得更加细致。多年前，我们对肺癌的理解只是小细胞肺癌或非小细胞肺癌。但现在我们有小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、EGFR突变肺癌、ALK阳性肺癌、ROS1阳性肺癌、BRAF阳性肺癌……

EGFR即表皮生长因子受体，是人体许多细胞表面的一种蛋白质，能与表皮生长因子（另一种帮助细胞正常生长和分裂的蛋白质）结合。美国临床肿瘤学会指出，EGF和EGFR都属于正常健康细胞的一部分。但是，“当基因突变导致受体过多时，癌细胞便会持续生长和分裂。”

在中国非小细胞肺癌患者中，EGFR突变阳性率高达40%～50%。常见的EGFR敏感突变如19号外显子缺失和21号外显子L858R点突变。这两种突变类型加起来约占所有EGFR突变的85%～90%，是EGFR-TKI治疗的主要获益人群。当这些患者接受EGFR靶向药物治疗时，通常效果极佳。

EGFR-TKI已经发展了三代，每一代的出现都是为了解决上一代留下的问题。

第一代（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）的作用机制是通过与ATP结合位点结合，来阻断EGFR诱导的下游信号激活。它们的出现让EGFR突变患者有了超越化疗的精准治疗选择。但问题也很快暴露：耐药。

第二代（阿法替尼、达可替尼）通过共价键结合的方式与EGFR激酶区的ATP结合位点不可逆的结合，完全阻断了EGFR信号通路，更好的抑制肿瘤细胞。更重要的是，二代药物同样无法克服T790M耐药突变。

第三代的出现，就是为了解决T790M这个“老大难”。三代药物在保留不可逆共价结合机制的同时，对分子结构进行了优化，使其对T790M突变具有高度选择性。目前已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线标准治疗。

三代药物的疗效毋庸置疑，其临床价值已在全球多项大型随机对照试验中得到充分验证。以奥希替尼（Osimertinib）为代表的三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），不仅对EGFR敏感突变（如19外显子缺失和L858R点突变）具有强效抑制活性，更关键的是能够有效穿透血脑屏障，对中枢神经系统转移灶展现出卓越的疗效。在FLAURA研究中，奥希替尼一线治疗的中位无进展生存期（PFS）达18.9个月，较一代药物显著延长，且总生存期（OS）同样获得阳性结果。此外，三代药物还精准靶向了因一代/二代TKI治疗后产生的T790M耐药突变，为既往耐药患者提供了有效的后线治疗选择。

但耐药依然是绕不开的难题。

三代EGFR-TKI耐药后，C797X突变是最受关注的耐药机制之一。一线使用奥希替尼后C797S突变发生率约7%，二线使用后升至10%～26%。这类患者肿瘤进展快、预后极差，目前国内外尚无任何靶向药物获批。

四代EGFR抑制剂正是为破解这一困局而生。

HS-10504（翰森制药）在AACR 2026大会上公布了首次人体I期研究结果。在400mg剂量下，34例可评估疗效的C797S突变患者中，客观缓解率达52.9%，中位PFS为9.6个月。该药已获NMPA突破性疗法认定。

JIN-A02是一种新型的、高选择性的第四代EGFR酪氨酸激酶抑制剂。初步数据显示有3例患者出现了部分缓解，7例患者疾病稳定（SD）。在300 mg剂量组中，有1例患者的目标病灶大小在第3周期第1天和第5周期第1天较基线缩小39.7%，在第7周期第1天较基线缩小44.9%。该患者的脑转移灶大小在第5周期第1天和第7周期第1天也缩小了25%。

第四代药物的出现，为已经无药可用的患者打开了新的治疗窗口。

一代解决“有没有药”的问题，二代解决“药效够不够强”的问题，三代解决“耐药后怎么办”和“脑转移怎么防”的问题，四代正在解决“三代耐药后又怎么办”的问题。每一代都在前一代的基础上解决新的问题，把患者的生存时间从几个月延长到几年，再向着十年迈进。EGFR靶向药的故事还在继续。第四代EGFR-TKI已经在研发中，新的联合策略不断涌现，耐药机制正在被逐一破解。对于EGFR突变阳性的肺癌患者来说，现在是最好的时代。