《消失的肿瘤病灶》之TCR-T细胞迎战胰腺癌

大家好，我是免疫君！

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前言
手术，化疗，放疗在肿瘤治疗中一直处于领军地位，但是在我国恶性肿瘤还是居民死亡的首位原因。尤其是对于晚期癌友们，长期放化疗还会导致患者的正常细胞受损，影响患者的生活质量。免疫疗法一跃成为肿瘤界炙手可热的“明星”。而科研工作者的目光也将聚集在“免疫治疗这一项具有前景的领域”，其中针对癌细胞的“免疫检查点抑制剂”“肿瘤疫苗”又或是过继性细胞治疗（ACT）等治疗方式层出不穷，部分晚期肿瘤患者也因此获得了长期生存。尤其是2018年大火的“CAR-T”治疗更是在肿瘤界掀起了一场狂风暴雨。并被冠以“神药”之名，对血液瘤患者疗效显著，并且正在突破肿瘤实体瘤的瓶颈！而今天要讲的主角TCR-T疗法，它在实体瘤治疗领域具备独特优势。总体部分缓解率达到了72%，TCR-T迎战癌种之王新英格兰杂志的一篇文章引起的小编的注意

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已临近耄耋之年的R女士，她在67岁时不幸被诊断为胰腺癌。

2018年，她接收四个周期的新辅助FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂），然后是保留幽门的开放式Whipple切除术，切除了21个淋巴结中的一个低分化腺癌（最大尺寸为4.5厘米），治疗完成后R女士的状态一直挺好的，症状也得到了缓解。直到一年之后，癌症又复发了，医生通过细针抽取右肺下叶的一个增大的结节证明了肺转移的存在。

2020年患者积极寻求治疗方式，参加了匹兹堡大学医学中心的肿瘤浸润性淋巴细胞治疗临床试验（ClinicalTrials.gov编号，NCT03935893），但在第六个月观察到了肺转移，此次治疗也宣告失败。

命运的手掌还是有漏网之鱼的

R女士在机缘巧合下看到了一则消息：2021年5月，美国食品药品监督管理局批准了一项关于单患者免疫疗法TCR-T的临床试验新药申请。和家里人商量之后，R女士毅然决然的参加的了此项充满挑战的临床试验。2021年6月，研究人员将从R女士提取的T细胞在体外进行了改造，制备出了一只细胞庞大的大部队，剑指“癌细胞”随后患者接收了能够特异性识别突变基因KRAS G12D的自体外周血T细胞的回输。在进行细胞输注前5天开始托珠单抗（600 mg，静脉注射）和环磷酰胺（每天每千克体重30毫克，静脉注射2天）的预处理方案。细胞输注后18小时，患者开始接受高剂量白细胞介素-2（600000IU/kg，每8小时静脉注射一次，共5剂）。令人惊喜的是在细胞输注1个月后的第一次临床随访中，通过计算机断层扫描观察到患者的转移性肺病变消退，在细胞转移的6个月之内，肿瘤仍在继续消退，总体部分缓解率达到了72%。

下列图片显示了输注前和输注后85天和176天患者胸部的对比图，箭头突出了治疗前后的病变。

图片来源于新英格兰杂志官网

R女士的故事告诉我们罹患癌症不要慌，找到合适的治疗方式才最主要。而找到合适的治疗时需要进行基因的检测，只有针对基因的类型才能制定出合适的治疗方案。就如同故事中出现的KRAS G12D基因。

TCR-T细胞疗法到底是什么
TCR-T疗法是一种过继细胞疗法（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT），和CAR-T类似，通过提取患者的外周血中的T细胞，利用基因工程技术进行体外加工改造，将改造后的T细胞回输到患者体内。使其能够精准地识别肿瘤特异性抗原，从而达到杀伤肿瘤的目的。简而言之就是通过输注能够识别特异靶标的基因修饰T淋巴细胞，赋予免疫系统新的免疫活性。相比于CAR-T疗法，TCR-T对肿瘤细胞拥有更强的靶向作用，渗透性更高。

TCR-T疗法的治疗过程
1.抽取患者的外周血中的T细胞

2.改造T细胞：将患者的T细胞与特定的抗原受体结合。在实验室中，科学家会提取患者的T细胞，并将其与特定的抗原受体基因进行重组。

3.扩增：重组后的T细胞被在体外进行扩增

4.回输：这些被被重组后的T细胞进入患者的血液循环寻找并攻击癌细胞

上市情况
近日，临床阶段肿瘤细胞疗法公司Adaptimmune Therapeutics 宣布，已经向美国FDA启动关于TCR-T细胞疗法Afami-cel的滚动上市申请，用于治疗晚期滑膜肉瘤。

2022年1月25日，FDA批准 Kimmtrak用于无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。这是一种双特异性 gp100 肽-HLA导向的CD3-T细胞接合剂。

2020年9月，FDA批准香雪制药控股子公司香雪精准的TCRT-ESO-A2的新药临床试验申请，这是国内首个TCR-T项目获FDA临床试验许可。

另外，对于TCR-T疗法的市场关注度也居高不下，国内已有数家企业，国内的领先企业包括香雪制药，恒瑞源正、优瑞科生物、药明巨诺、深圳因诺免疫、深圳宾德生物、可瑞生物等。都在如火如荼的进行中，TCR-T疗法对于肿瘤治疗中的重要程度，我们可想而知。
那么如何寻求TCR-T对于实体瘤的治疗呢！

目前有一款关于TCR-T疗法应对实体瘤的临床研究正在招募患者中.......

癌种包括肺癌，乳腺癌，卵巢癌，宫颈癌  黑色素瘤等实体瘤患者

想要参加临床新药试验的患者，提交病历报告给我们，包括：病理报告，入院记录和出院小结，最近的影像报告，血检等资料至免疫管家医学部（400--880--3716）进行初步评估。

免疫疗法中有很多不同的疗法针对“癌细胞”包括“免疫检查点抑制剂”“肿瘤疫苗”过继性细胞治疗等，甚至已经有部分患者筛选失败，但是不要灰心，还有其他应对肿瘤的办法，如下所示

DC疫苗：DC细胞又称树突状细胞( dendritic cell,DC)，因其表面具有星状多形性或树枝状突起而得名。在面对外敌入侵时，尤其是癌细胞时，DC细胞在整个免疫过程可以调动其他的肿瘤杀伤细胞，是体内功能最强的抗原提呈细胞。但是由于其数量和活力不够，而无法将癌细胞尽数消灭。这时候通过诱导和增强体内的DC细胞，并加入癌抗原，使其进入体内时更加精准的调动机体其他的肿瘤杀伤细胞（比如NK细胞，T细胞）执行杀瘤过程。

CAR-T:CAR-T是细胞免疫疗法的一种，全称为“嵌合抗原受体T细胞”（Chimeric Antigen Receptor T-cell）。CAR-T细胞疗法是一种个体化的治疗方式，利用改造的T细胞来攻击肿瘤细胞。这种疗法首先需要从患者的体内提取一部分T细胞，然后通过基因工程技术将其改造成具有特定的受体（即CAR）。这个受体能够识别肿瘤细胞表面的特定抗原。一旦这些CAR-T细胞被重新注入患者的体内，它们就能精确地识别和攻击患者体内的肿瘤细胞。无论是哪种疗法对于肿瘤患者而言，最适合自己的才是最有效的治疗。