癌症疫苗——从预防到治疗

疫苗一直是现代医学中最具变革性的进展之一，大幅降低了全球传染病负担。针对乙型肝炎病毒（HBV）和人乳头瘤病毒（HPV）的疫苗也在降低某些病毒相关癌症发病率方面发挥重要作用。然而，迄今为止，直接靶向已确诊癌症的疫苗开发努力基本上未能成功。尽管如此，尽管数十年来临床反复受挫，癌症疫苗领域的研究仍在新的机制性见解支撑下蹒跚前行，这些见解源自免疫检查点抑制剂时代。既然免疫检查点抑制剂能够通过释放针对肿瘤特异性抗原（新抗原）的抗肿瘤免疫来诱导肿瘤缓解，那么靶向这些相同新抗原的新一代癌症疫苗也应能改善结局。

intismeran autogene癌症疫苗在一项大型3期试验（INTerpath-001试验）中检验了这一概念；Long等1目前在本刊报告的结果明确无疑。intismeran autogene是一种个体化信使RNA（mRNA）癌症疫苗，靶向多达34种肿瘤特异性新抗原；在完全切除的IIB至IV期黑色素瘤患者中，与辅助帕博利珠单抗联合治疗显著减少了黑色素瘤复发。治疗开始后2年时，联合治疗组的无复发生存率为82.2%，帕博利珠单抗单药组为70.0%（复发或死亡的风险比为0.58），这一获益幅度与肿瘤学领域其他改变临床实践的辅助治疗所观察到的获益相似。在一项预设分析中，前6个月的风险比为0.99，而6个月后为0.42，这与疫苗诱导免疫的延迟出现相一致。需要更长期随访来确定该疗法是否改善总生存，但无复发生存曲线之间持续且不断扩大的分离提供了令人鼓舞的证据，表明接种疫苗可能预防复发，而不仅仅是延迟复发。

intismeran autogene在黑色素瘤辅助治疗中取得成功，而通过纳武利尤单抗–瑞拉利单抗（RELATIVITY-098试验）2或纳武利尤单抗–伊匹木单抗（CheckMate 915试验）3强化免疫检查点抑制剂未能改善结局，这凸显了癌症疫苗与免疫检查点抑制剂之间重要的机制差异。免疫检查点抑制剂主要重新激活现有的抗肿瘤免疫应答，而癌症疫苗既能扩增既有的肿瘤反应性T细胞群，也能刺激新的T细胞应答。

尽管这些结果明显积极，重要问题仍然存在。一个直接的临床不确定性是，辅助intismeran autogene是否会对接受过新辅助免疫治疗的患者提供类似获益。新辅助免疫检查点抑制剂已改善包括黑色素瘤在内的多种癌症的结局，4,5其原因可能是肿瘤本身可作为抗原来源——从概念上讲，它发挥原位癌症疫苗的作用。正在进行的INTerpath-009 3期试验（ClinicalTrials.gov编号：NCT06623422）正在评估intismeran autogene用于新辅助化疗免疫治疗后未达到病理完全缓解的非小细胞肺癌患者，该试验可能有助于回答这一问题。

癌症疫苗领域的关注点现在转向这种新型癌症免疫治疗可能取得成功的其他情境。个体化疫苗作为辅助治疗的随机试验正在进行，并靶向多种肿瘤类型，6包括肺癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌和肝癌。作为辅助治疗使用的疫苗可能比用于转移性癌症的疫苗更适合临床开发，因为辅助治疗情境下较低的肿瘤负荷为疫苗诱导免疫的形成提供了时间，而且残留癌细胞可能更易受到免疫靶向。跨试验发现支持这一假设：尽管intismeran autogene在黑色素瘤患者辅助治疗中取得成功，但另一种个体化疫苗（autogene cevumeran，由多达两个线性单链mRNA分子组成，包装于脂质–RNA复合物中，编码多达20种患者肿瘤特异性新抗原）在IMcode001试验7中对转移性黑色素瘤患者的无进展生存无显著影响；两种疫苗均与标准治疗帕博利珠单抗联合评估。这些不同结局提出了一个更广泛的问题：癌症疫苗能否在更早期阶段部署，此时获益可能更大？

不幸的是，个体化癌症疫苗是依据从现有癌症获得的基因组信息设计的，因此不适合用于癌症预防。然而，针对不同癌症共享抗原的癌症疫苗原则上可以实现癌症预防或拦截癌前病变。相当一部分人类癌症共享相对少量的复发性突变热点。理论上，针对KRAS、BRAF和PIK3CA等基因中25个复发性突变热点的疫苗，可以靶向结直肠癌、胰腺癌、子宫癌和黑色素瘤皮肤癌中超过70%的癌症所存在的突变。8针对癌前病变的现货型疫苗的临床研究正在显示令人鼓舞的早期信号。例如，在一项涉及林奇综合征者的小型试验中，林奇综合征是一种遗传性癌症易感综合征，会产生复发性移码新抗原；一项高度探索性分析显示，靶向这些共享新抗原的疫苗与该人群中癌前病变数量较历史预期减少相关。9同样，在一项涉及胰腺癌风险升高患者的小型临床试验中，一种基于肽的KRAS疫苗与部分患者胰腺囊性病变的影像学消退相关，10这是另一项令人鼓舞——尽管仍高度初步——的发现。

将癌症疫苗从治疗扩展到拦截并最终预防的概念终于更接近现实。要实现癌症疫苗跨肿瘤类型和疾病连续谱的全部潜力，可能需要前所未有的规模和雄心的临床试验，但我们已经看到这种动员是可能的。在2019冠状病毒病大流行期间，非凡的资源加速了多种疫苗的开发，并以创纪录的时间向公众提供。该努力由一场公共卫生紧急事件驱动，该事件在其最致命的一年夺去了超过40万美国人的生命；然而，癌症每年夺去超过60万美国人的生命。癌症疫苗的开发理应获得同样紧迫的投入和雄心。

临床试验对于传统疗法无效或疗效较差的患者来说，是寻找新的治疗药物和方法的，最快最安全的途径，可能带来新的希望和治疗机会，并能大大减轻家庭经济负担。目前康和源免疫之家有临床试验正在寻找患者，患者可通过参加临床试验来接受药物治疗，病历资料审核通过后可免费入组接受治疗。对临床试验有兴趣或需要帮助的患者可提交病历资料至康和源免疫之家（400-880-3716）来寻找适合的临床研究。

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https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2614041?query=featured_home