NVL-655

NVL-655是一种新型的脑渗透ALK选择性抑制剂，旨在克服现有ALK抑制剂的局限性。NVL-655被设计用于对第一代、第二代和第三代ALK抑制剂产生耐药性的肿瘤，包括具有单一或复合治疗的ALK突变(如G1202R)的肿瘤。此外，NVL-655被设计用于中枢神经系统(CNS)外显率，以改善脑转移患者的治疗选择，并避免结构相关的原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族的抑制。总之，这些特点有可能避免TRK/ALK双抑制剂所见的TRK相关中枢神经系统不良事件，并为所有治疗线的患者带来深刻、持久的反应。

2023年10月13日，在第35届国际分子靶向与癌症治疗学研讨会（AACR-NCI-EORTC）上，Nuvalent公司公布了第四代ALK抑制剂NVL-655治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的早期临床数据（I/II期ALKOVE-1试验）。

结果显示：截至2023年8月8日，51例NSCLC患者可供疗效评估，20例（其中4例等待确认）部分缓解，客观有效率39%。仍有34例患者继续服用NVL-655，中位治疗持续时间3.4个月，所有肿瘤部分缓解患者仍保持疾病稳定，最长的已达一年。41例NVL-655剂量≥50mg的可评估患者中，18例部分缓解，客观有效率44%。29例基线脑转移患者，客观有效率52%；28例基线ALK耐药突变患者，客观有效率54%，其中含G1202R耐药突变的客观有效率71%。25例患者使用过第2代和第3代ALK抑制剂，客观有效率40%。

5月16日，Nuvalent公司宣布其在研脑渗透性ALK抑制剂NVL-655获美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗先前接受过两种或两种以上ALK 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 治疗的局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。