惊喜！无侵袭性癌生存率达到88.3%，一文读懂15款抗体偶联ADC药物

作者：小编更新时间：2024-01-09 点击数：

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癌症是常见的致命疾病全世界每年因癌症死亡人数约820万。近几十年化疗基本上是所有血液学癌症和大多数癌症的首选治疗方法。但由于化疗药物也会对正常细胞进行无差别杀伤，因此会带来严重的副作用。20世纪初德国诺贝尔奖得主保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)假设，可能存在一种化合物，可以选择性地靶向致病微生物(如细菌)，同时不伤害正常细胞，这一概念被称为“魔力子弹”。根据他的假设，一种被称为抗体-药物偶联(ADC)的创新治疗方法在肿瘤领域出现，并于40年前首次用于治疗晚期癌症患者。

ADC是一种合成分子，其药理活性包括三个部分:选择性单抗、稳定的连接物和有效的细胞毒性药物。它们共同确保肿瘤特异性靶向和有效消融恶性细胞，创造一种具有增强治疗效果的“新”化合物。

抗体-药物偶联物(ADC)的模块组件示意图。ADC由单克隆抗体(蓝色)、连接体(蓝线)和细胞毒性药物(灰色/红色)组成。

其中，抗体负责“精准制导”，抵达特定的环境 (即部分特殊的与癌细胞相关物质浓度较高的部位)之后连接物断裂，释放出作为“武器”的细胞毒性药物(化疗药物或靶向药物)，对癌细胞造成有效的杀伤。

图为ADC的作用机制。

近年来，ADC药物的发展尤为亮眼。从20世纪最初提出概念，到落地研发成功上市的药物，期间历时100年。目前已有15款药物上市。

2000年，由辉瑞研发Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg）获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，这是FDA批准的第一个ADC药物。但因安全性问题于2010年6月宣布Mylotarg自主撤市。随后更新了临床证据，调整了规格，最终在2017年再次获得FDA审批上市。

2011年8月19日，Adcetris获得美国食品和药品监督管理局（FDA）首次批准，用于治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。

在一项单个临床试验涉及102例患者中评价HL患者中Adcetris的有效性。在单组试验中，患者只被Adcetris治疗。研究主要终点是客观缓解率，治疗后经受完全或部分癌症皱缩或消失患者的百分率。对治疗73%患者达到或完全或部分缓解。这些患者对治疗缓解平均6.7个月。

在一项单次临床试验中在58例患者中评价Adcetris在全身ALCL患者中的有效性。在单组试验中，患者只用Adcetris治疗。与霍奇金氏淋巴瘤试验相似，试验主要终点是客观缓解率。为ALCL接受Adcetris患者中，86%经受或完全或部分缓解和平均缓解12.6个月。

2013年Kadcyla被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。2020年1月22日，罗氏制药中国宣布，国家药品监督管理总局正式批准创新靶向药物赫赛莱(英文商品名：Kadcyla，通用名：恩美曲妥珠单抗)，单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。这是全球首个获批的单药治疗实体瘤的ADC药物，同时也是我国第一个HER2靶向ADC产品。

此次获批基于KATHERINE研究，KATHERINE是一项开放标签研究，此次研究共纳入了1486名HER2阳性早期乳腺癌患者。研究显示Kadcyla组患者辅助治疗后3年内，无侵袭性癌生存率(iDFS)达到88.3%。

图为患者复检结果分析。图A为评估的患者数据。图B为每个治疗组中首次无浸润性肿瘤复发生存率（IDFS)事件发生时间的Kaplan-Meier(生存曲线）估计值。详情咨询免疫管家400-880-3716

2017年辉瑞研发的Besponsa（Inotuzumab Ozogamicin）获美国食品和药物管理局（FDA）批准，并于2021年12月获中国国家药品监督管理局批准用于复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病（R/R B-ALL）成年患者，这也是全球首个经批准治疗R/R B-ALL的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）。

此次获批基于INO-VATE ALL研究，此次研究纳入326名患者分别接受Inotuzumab ozogamicin和标准化疗，结果Inotuzumab ozogamicin组无进展生存期和总生存期分别为5个月和7.7个月，化疗组分别为1.8个月和6.7个月。完全缓解率Inotuzumab ozogamicin组显著高于化疗组（81%vs29%）。

图为缓解持续时间、无进展生存期和总生存期。图A为完全缓解的患者保持缓解的概率。图B显示两组患者无进展生存的概率。图C显示了两组患者的总生存率。

2018年9月阿斯利康的Lumoxiti(Moxetumomab pasudotox，帕西妥莫单抗)获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗复发性或难治性毛细胞白血病(HCL，hairy cell leukemia)成人患者。

2019年6月Polivy（polatuzumab vedotin，维博妥珠单抗）获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗至少两次以上的复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。

同年12月，Padcev（Enfortumab Vedotin）获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。

2021年12月DS-8201（商品名：Enhertu, 通用名：fam-Trastuzumab Deruxtecan）获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗既往已经接受过2种以上HER2靶向疗法的不可手术切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。DS-8201为第一三共开发，第一三共与阿斯利康在日本以外区域协同商业化的ADC药物，是已获批ADC药物研发管线布局最广、多癌症临床试验效果最好的药物，被称为“生物导弹”。1月3日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，由阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）共同申报的DS-8201（德曲妥珠单抗，Enhertu）拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：存在激活HER2（ERBB2）突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌成人患者。德曲妥珠单抗是阿斯利康和第一三共联合开发的一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）。同时，这也是该产品第三次被CDE拟纳入突破性治疗品种。

2020年Trodelvy（赛妥珠单抗，戈沙妥珠单抗）获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于用于先前至少接受过两次转移性疾病疗法治疗的，不可切除性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。Trodelvy是FDA批准的首个专门治疗复发或难治性mTNBC的抗体药物偶联物(ADC)药物。2022年6月10日，国家药品监督管理局(NMPA)发布公告，Trodelvy在国内获批，这是全球首个且唯一获批的靶向Trop-2的ADC药物，用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至少一种治疗针对转移性疾病)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。

2020年8月美国FDA已加速批准Blenrep（belantamab mafodotin-blmf）作为单药疗法，用于治疗既往接受过至少4种疗法（包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

Akalux于2020年9月被日本政府批准用于治疗不可切除的局部晚期或复发性头颈癌。Akalux是由西妥昔单抗(cetuximab)与IRDye700DX构成的抗体偶联药物,可靶向表皮生长因子受体(EGFR）,在头颈癌、食道癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌等多种实体瘤表面表达。

2021年4月美国食品和药物管理局（FDA）批准Zynlonta（loncastuximab tesirine-lpyl）用于治疗已接受过2种或多种系统疗法的复发或难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、起源于低级别淋巴瘤和高级别细胞淋巴瘤的DLBCL。

2021年6月9日，中国国家药监局（NMPA）宣布批准注射用维迪西妥单抗(商品名:爱地希)上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。

在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，荣昌生物公布了 RC48（爱地希）治疗 HER2 过表达的局部晚期或转移性胃癌 II 期临床研究最新进展，该研究由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头。临床数据显示，以独立疗效评价委员会（IRC）评效的主要疗效指标客观缓解率（ORR）为24.4%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位总生存期（OS）为7.9个月。在安全性方面，RC48（爱地希）常见不良事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等，以轻中度为主，临床上基本可控。

图A为目标病变的百分比变化的瀑布图；图B为评估患者从治疗开始到进行时的反应；图C为总缓解率的森林图。详情咨询免疫管家400-880-3716

2021年9月20日，美国FDA加速批准ADC药物（抗体偶联）Tivdak（tisotumab vedotin-tftv），用于治疗在化疗期间或化疗后病情进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者。

2022年11月14日，美国食品和药物管理局(fda)加速批准mirvetuximab soravtansine-gyynx(Elahere, ImmunoGen,Inc.)用于叶酸受体α(FRα)阳性、铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者。

此次批准基于一项单臂试验 (NCT04296890)，在可评估的铂耐药、可测量疾病且至少接受一次剂量的患者(104例)中，确诊的总缓解率（ORR）为31.7% ，中位生存期为6.9个月。

Elahere的抗肿瘤活性

总而言之，在过去的几年中，ADC药物研究热度日益高涨，技术也已经得到了改进。随着越来越多药物的增多，会有更多的肿瘤患者获益。了解详情可以咨询免疫管家医学部400-880-3716。

值得庆幸的是，免疫管家这里有一款ADC药物的临床试验正在寻找实体瘤（乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈癌等）的患者。

试验题目：注射用BRY812在晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性和有效性的I期临床研究

部分入选标准：

1.年龄≥18周岁（以签署知情同意书当天为准），男女均可；

2.东部肿瘤协作组（ECOG）评分0-1分；

3.预计生存期≥12周；

4.根据RECISTV1.1实体肿瘤疗效评价标准，至少有1个可测量病灶。

如果你是实体瘤（乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈癌等）的患者，可以联系免疫管家（400-880-3716）了解详情并提交病理报告、治疗经历等资料进行初步评估。

扫描下方二维码，或者直接电话咨询免疫管家医学部（400-880-3716），为癌友患者们分享更多信息。

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参考资料

1.Adjuvant trastuzumab emtansine in HER2-positive breast cancer patients with HER2-negative residual invasive disease in KATHERINE - PMC (nih.gov)

2.Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia | NEJM

3.FDA grants accelerated approval to mirvetuximab soravtansine-gynx for FRα positive, platinum-resistant epithelial ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer | FDA

4.Efficacy and Safety of Disitamab Vedotin in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: A Combined Analysis of Two Phase II Clinical Trials | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)

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Tag：临床试验 DS-8201 ADC药物

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