PD-1无效？美国TCR-T细胞治疗在实体瘤上又取得令人鼓舞的新进展

2023年5月11日，据国家食品药品监督管理局药品审评中心官网公示，恒瑞源正 （上海）生物科技有限公司的HRYZ-T101注射液获得临床试验默示许可，用于治疗人乳头瘤病毒18亚型阳性 （HPV18+）的实体瘤。

据世卫组织数据，宫颈癌是全球妇女第四常患癌症，估计2020年共有60.4万例新发病例，34.2万例死亡，而绝大多数 （95%以上）宫颈癌是由人乳头状瘤病毒引起的，并且宫颈癌是迄今为止最常见的与人乳头状瘤病毒有关的疾病，几乎所有宫颈癌病例都可以追溯到人乳头状瘤病毒感染。我国每年宫颈癌新发病例约占全球的28%，随着医学技术的不断发展，目前虽然已经有许多针对宫颈癌的治疗手段诞生，但其疗效和安全性仍然有待进一步提升，而TCR-T疗法有望给这种疾病带来新的希望。

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国际上的TCR-T细胞治疗在实体瘤上也取得令人鼓舞的新进展，临床开发正在多个方向推进

2023年5月2日，Immatics公司对其Ib期剂量扩增试验的A组队列进行了中期剂量更新。该试验评估了其领先的基于T细胞受体（TCR-T）的针对黑色素瘤优先表达抗原（PRAME）的治疗方案（IMA203）。IMA203作为单一疗法，用于治疗多种实体肿瘤患者（这些患者在经历了1至10线治疗后，都出现复发或对治疗无效），并在11名接受治疗的患者中展现出了很高的反应率、持续时间和安全性。这份数据代表了肿瘤免疫治疗中，细胞治疗的重大进展。在使用高达到90亿转化后的CD8+ T细胞的剂量下，针对多种肿瘤类型的客观响应率已确认达到67%，而响应持续时间的中位数还没有达到中位随访时间8.5个月，所以随着时间推移数据将更加准确。该治疗方案同样表现出非常优秀的安全性。特别是值得注意的是，在评估期间内，也没有发生免疫效应细胞相关性神经毒性综合症或细胞因子释放综合症高于3级的情况。

IMA203治疗方案所取得的成果结果意味着细胞治疗在固体肿瘤治疗中迎来了新突破。患者限制免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的障碍有获得性耐药和肿瘤特异性效应T细胞缺乏。同时，由于靶抗原的可用性和脱靶毒性，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在实体瘤中的效果有限。商业上，CAR-T疗法目前仅适用于血液学恶性肿瘤治疗。TCR-Ts可以填补市场中实体瘤免疫疗法的空白，可以提供类似于CAR-T疗法的疗效和持久性响应，同时具有更卓越的安全性。在小规模药物试验中，对IMA203反应最好的患者是患有皮肤黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、滑膜肉瘤和铂类耐药性卵巢癌的患者。这些很可能是Immatics在开发IMA203时将重点关注的迹象。这些患者中PRAME阳性率高达80%至95%，并且肿瘤上的PRAME密度高，可以增加在靶效应，并减少脱靶毒性。目前，IMA203有望成为商业TCR-T市场中的先行者，对于复发/难治等后续治疗手段选择相对有限的患者，如PD-1抑制剂（黑色素瘤）和PARP抑制剂（卵巢癌）等后线治疗药物的选择，可能产生重大影响。

IMA203的临床开发正在多个方向推进。在另一个组合中，正在评估IMA203与百时美施贵宝的Opdivo（欧药/欧狄沃）联合使用的安全性。另外，下一代版本IMA203CD8已经加入了功能性CD4+ T细胞，在第三组中处于剂量发现阶段。然而，时间对Immatics来说是一个优先考虑的问题。Adaptimmune的MAGE-A4靶向TCR项目afami-cel和ADP-A2M4CD8是该领域的关键竞争对手，时间更短。Afami-cel预计滑膜肉瘤的生物制剂许可证申请（BLA）将于2023年中期完成，而ADP-A2M4CD8正快速进入第二期试验（SURPASS-3），将在2023年开始进行铂类耐药性卵巢癌的治疗研究。对于IMA203，预计该公司将在2023年底前公布当前试验的数据和更详细的商业化路线图，并在2024年第一季度开始注册治疗高PRAME阳性的晚期肿瘤的II期试验。

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