小儿低级别胶质瘤（pLGG）是最常见的儿童中枢神经系统（CNS）肿瘤，约占小儿脑肿瘤的 30%。在pLGG患者中，BRAF基因融合是最常见的癌症驱动因素。目前获批的BRAF抑制剂只对携带BRAF V600突变的肿瘤有活性，而且在大脑肿瘤中活性有限，并且不能用于携带BRAF融合的患者。

Tovorafenib是一口服、脑渗透、高选择性的II型RAF激酶抑制剂，旨在靶向MAPK信号通路中的一种关键酶，它能够抑制携带BRAF融合或BRAF V600突变的肿瘤的生长。

此次批准主要基于一项代号为FIREFLY-1的II期研究结果，这项多中心、开放标签、单臂试验在参加 FIREFLY-1（NCT04775485）的76名患者中评估了疗效。该试验依据不同评估标准对患者进行评估：

根据RANO-HGG标准（主要终点）治疗缓解可评估疾病患者的总缓解率（ORR）为67%，包括12例（17%）完全缓解（CR）患者和34例（49%）部分缓解（PR）患者。18例（26%）患者的总体缓解（BOR）最佳，即疾病稳定（SD）。

临床获益率（CBR）为93%，在携带BRAF融合的肿瘤患者中，ORR为69%；在携带BRAF V600E突变的肿瘤患者中，ORR为50%。在既往接受过MAPK抑制剂（MAPKi）治疗的可评估患者中ORR为71%，在未接受过MAPKi治疗的患者中ORR为61%。

初始缓解的中位时间（PR或CR）为3.0个月，中位缓解持续时间（DOR）为16.6个月。中位无进展生存期（PFS）为19.4个月。

根据RAPNO标准的总缓解率（ORR）为51%，包括28例部分缓解（PR）患者和11例轻微反应的患者。临床获益率（CBR）为 82%。初始反应的中位时间总体为5.3个月：携带 BRAF V600E 突变的肿瘤患者2.8 个月；5.5个月在携带BRAF融合的肿瘤患者中。76例患者的中位缓解持续时间（DOR）为13.8个月，中位无进展生存期（PFS）为13.8个月。

根据RANO-LGG标准的ORR为53%，包括20例部分缓解（PR）患者和20例轻微反应（MR）患者。初始缓解的中位时间为5.5个月：2.9 个月在携带 BRAF V600E 突变的肿瘤患者中；5.5个月在携带BRAF融合的肿瘤患者中。中位缓解持续时间（DOR）为14.4个月，中位无进展生存期（PFS）为13.9个月。

在这项中，tovorafenib单药治疗BRAF改变的复发/难治性小儿低级别胶质瘤 （pLGG）的儿童和年轻人产生了具有临床意义、快速和持久的肿瘤反应。更多内容请关注微信公众号“康和源免疫之家”或咨询医学部（400-880-3716）进行获取，每日实时更新最新材料。

儿童低级别神经胶质瘤(pLGGs)是儿童最常见的脑肿瘤，与终身临床发病率有关。在儿童中，大多数脑肿瘤是低级胶质(星形细胞)肿瘤，而在成人中，恶性胶质瘤(世卫组织3级和4级星形细胞瘤)占主导地位。

2023年12月，首都医科大学附属北京天坛医院肿瘤中心李文斌教授团队联合中国科学院上海药物研究所丁健院士团队在国际期刊《Acta Pharm Sin B》发表题为“Preclinical and early clinical studies of a novel compound SYHA1813 that efficiently crosses the blood–brain barrier and exhibits potent activity against glioblastoma”的研究论文。

该研究开发了VEGFR和CSF1R双靶抑制剂SYHA1813，并通过临床前研究验证了其有效穿透血脑屏障的能力及其抗胶质母细胞瘤的作用，及其在I期临床试验中表现的抗肿瘤反应。

SYHA1813是一种新的CSF1R和VEGFR双抑制剂，具有穿透血脑屏障的能力。具有较强的抗GBM活性，可延长颅内GBM小鼠的存活时间，并协同增强抗PD-1免疫治疗。

早期临床研究结果显示，SYHA1813对3例复发性脑胶质瘤患者具有良好治疗效果，有效缩小肿瘤病灶、减轻脑水肿、改善患者临床症状。

在一项首次人体剂量递增I期临床试验（ChiCTR2100045380）中，研究人员提供了前三名患者的影像学数据，为期21天。

数据表明，SYHA1813通过靶向CSF1R和VEGFR发挥有效的抗GBM活性。

综上所述，Tovorafenib为患有复发或难治性儿童低级别胶质瘤（pLGG）的患者带来了新的希望。一种新的治疗方案给患有这种疾病的患者及其家庭带来的潜在好处至关重要。希望能够有更多治疗方法以满足癌友患者的需求。

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参考资料

1. FDA grants accelerated approval to tovorafenib for patients with relapsed or refractory BRAF-altered pediatric low-grade glioma | FDA

2. Day One’s OJEMDA™ (tovorafenib) Receives US FDA Accelerated Approval for Relapsed or Refractory BRAF-altered Pediatric Low-Grade Glioma (pLGG), the Most Common Form of Childhood Brain Tumor | Day One Biopharmaceuticals, Inc.

3. The type II RAF inhibitor tovorafenib in relapsed/refractory pediatric low-grade glioma: the phase 2 FIREFLY-1 trial | Nature Medicine

4. Preclinical and early clinical studies of a novel compound SYHA1813 that efficiently crosses the blood–brain barrier and exhibits potent activity against glioblastoma - PMC (nih.gov)