Claudin18.2做为CAR-T靶点治疗胃癌的进展如何？

作者：小编更新时间：2023-08-23 点击数：

Claudin18.2是什么呢？

目前，CLDN18.2是研究得最为清楚的Claudin家族蛋白。在正常组织中，Claudin的表达具有高度组织特异性，仅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达，而且正常组织中的单克隆抗体基本上检测不到。但是，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。

CLDN18是肺和胃上皮细胞紧密连接（tight junction）的一个主要成分，有两个异构体，分别是Claudin18.1（CLDN18.1）和Claudin18.2（CLDN18.2）。CLDN18.1主要在肺部表达，CLDN18.2主要在胃上皮细胞中表达，而且，CLDN18.2只在胃粘膜上分化的上皮细胞中表达，正常情况下是不表达于其他任何健康组织。然而，它在原发性恶性肿瘤中高度表达，如胃癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌。CLDN18.1和CLDN18.2都由261个氨基酸组成，有四个跨膜结构域（Figure 2）和两个胞外环（胞外环：ECL1，ECL2），其NH2和COOH端均位于细胞内。CLDN18.1和CLDN18.2仅在ECL1大约50个氨基酸的序列中有7个氨基酸残基差异。

Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常组织中的单克隆抗体基本上接触不到，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。因此，CLDN18.2赋予靶向治疗的特异性。

FDA授予CLDN18.2 靶向疗法 zolbetuximab (唑贝妥昔单抗 IMAB362)优先审批，用于一线治疗不可切除、局部晚期或转移性、HER2 阴性、胃或胃食管交界处 (GEJ) 患者，目标行动日期定为 2024 年 1 月 12 日，这意味着如果一切顺利，胃癌患者将在明年初迎来首款靶向Claudin 18.2的重磅新药。

唑贝妥昔单抗(Zolbetuximab, claudximab，以前称IMAB362)是一种小鼠嵌合单克隆抗体，具有与cldn18特异性结合的人IgG1恒定区2。基因重组后可在仓鼠卵巢细胞中表达。唑贝妥西单抗可以通过CLDN18.2蛋白的第一个胞外结构域高亲和力地特异性识别并结合CLDN18.2蛋白，而不与任何其他claudin家族成员交叉结合。唑贝妥昔单抗ELISA的估计检测下限低至0.3 ng/ml。唑贝妥昔单抗已被证明在体内和体外对cldn18具有高度选择性2，与主要在肿瘤细胞中表达的癌症特异性靶点结合，而在健康组织中很少或没有结合。它介导了对表达CLDN18.2的胃癌细胞系的有效和靶向选择性抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，并诱导了补体依赖性细胞毒性(CDC)介导的对胃癌中表达CLDN18.2的肿瘤细胞的溶解。这种独特的癌细胞选择性使我们能够在降低毒性的同时发挥最大的抗癌效力，从而扩大了治疗窗口并提供了最佳剂量。

目前有一款Claudin18.2的单克隆抗体正在临床研究中

Claudin18.2阳性的患者有机会免费用到这款药物。MIL93是一款由北京天广实生物技术股份有限公司自主研发的靶向Claudin18.2的重组人源化单克隆抗体，拟开发用于治疗Claudin18.2阳性胃癌、胰腺癌。MIL93的Fc段进行了改造，使其与NK细胞上表达的FcγR IIIa具有更高的亲和力，从而其抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）作用比同类候选药物明显增强。MIL93是基于其糖基化改造抗体技术平台自主研发的一种创新型Claudin 18.2（CLDN18.2）单克隆抗体，可以有效的杀伤肿瘤细胞，通过抗体诱导的细胞毒作用和抗体诱导的补体杀伤作用来对抗肿瘤。由于MIL93注射液的结合表面，导致抗体与肿瘤小包更好的结合，让糖基化改造使MIL93注射液有更强的抗体诱导的细胞毒作用（ADCC）和抗体诱导的补体杀伤作用（CDC），从而产生更强的抗肿瘤活性。

目前MIL93针对胃癌的临床研究也在如火如荼的进行当中

项目介绍：评价重组人源化单克隆抗体MIL93注射液治疗局部晚期或转移性胃和胃食管结合部腺癌的耐受性、安全性、药代动力学和初步疗效的期临床研究；

以下是部分入选标准：

1、年龄≥18 岁，男女不限。

2、经病理组织学确诊的复发难治或转移性实体瘤，如胃癌（腺癌），胃食管结合部腺癌等。

3、免疫组化证实 CLDN18.2 阳性表达。

如果你符合以上条件将有机会免费获得新药治疗的机会，其次还需要跟大家强调的是此次临床试验没有对照组，没有安慰剂，并且可以纳入初治患者，还有机会获取免费的基因检测的福利。咨询电话：13811406958.

2022年1月10日， CAR-T产品CT041被美国食品药品监督管理局（FDA）授予 “再生医学先进疗法”（RMAT）资格，用于治疗Claudin18.2 （CLDN18.2）阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）。

2022年3月3日，科济药业公司自主研发的CAR-T细胞候选产品CT041获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）同意进入确证性Ⅱ期临床试验，主要治疗既往接受过至少二线治疗失败的Claudin18.2（CLDN18.2）表达阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）。

2022年5月9日，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展的一项Claudin8.2（CLDN18.2）关于CAR-T疗法（CT041）的实验结果在国际知名杂志《Nature》上发表。

其中37名患者被纳入本中期分析，其中28名患有胃癌/胃食管结合部癌，5名患有PC（胰腺癌），4名患有其他消化系统肿瘤类型。

结果表明：CT041在严重预处理的CLDN18.2阳性消化系统癌症患者中具有良好的疗效和可接受的安全性，尤其是在GC（胃癌）患者。