中国研究团队发现胃癌晚期患者潜在治疗新策略

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一。按照一年新发胃癌病人40万，因胃癌死亡32万粗略计算，几乎每天约有1100人确诊胃癌，每5分钟便有3人在胃癌的痛苦折磨中离世。

5月20日，复旦大学与非编码RNA基础与临床转化安徽省重点实验室以及皖南医学院第一附属医院（弋矶山医院）合作在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Targeting SOX13 inhibits assembly of respiratory chain supercomplexes to overcome ferroptosis resistance in gastric cancer”的研究论文。

研究人员发现SOX13 通过直接反式激活 SCAF1 来促进电子传递链 （ETC） 复合物的蛋白质重塑。这导致超复合物 （SC） 组装、线粒体呼吸、线粒体能量学以及化疗和免疫耐药性增加。扎那米韦通过直接靶向 SOX13 并促进 TRIM25 介导的 SOX13 泛素化和降解来恢复铁死亡抗性表型。在这里，研究人员表明，SOX13/SCAF1 在铁死亡抗性中很重要，用扎那米韦靶向 SOX13 具有治疗潜力。

铁死亡被认为是一种普遍的非凋亡细胞死亡途径，最终由于代谢异常导致脂质过氧化.铁死亡与多种抗癌疗法的疗效有关，包括放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗。Erastin 是 System Xc 的强抑制剂，RSL3 是典型的 GPX4 抑制剂-7.它们作用于不同的内源性铁死亡抑制系统;因此，研究人员选择它们进行后续实验。代谢重编程已被公认为癌症的标志之一，并且可能是一种克服耐药性的治疗可利用策略。

研究人员在786-O(人肾透明细胞癌)细胞系中验证了SOX13高表达与铁死亡抵抗之间的关系，该细胞系显示出对铁死亡诱导剂的高度敏感性。SOX13过表达的786-O细胞对铁死亡诱导性药物(包括埃拉斯汀和RSL3)的敏感性较低。

研究人员还发现，与亲本细胞相比，rsl3耐药(RSL3resis) SNU-484细胞和埃拉斯汀耐药(erasinresis) SNU-668细胞对顺铂具有耐药性。敲低SOX13增加了RSL3resis SNU-484和erasinresis SNU-668细胞对顺铂的敏感性，这种敏感性被SOX13的抗性cDNA (SOX13resis)或铁死亡抑制剂Fer-1的共转导所逆转。为了便于将埃拉斯汀或RSL3耐药转化到临床，研究人员按照之前报道的程序建立了顺铂耐药(DDPresis) SNU-668细胞系，用于进一步的实验。大量研究表明，铁死亡参与了常用化疗药物5-FU和奥沙利铂的耐药。研究人员发现SOX13过表达降低了SNU-668细胞对5-FU和奥沙利铂的敏感性。

靶向SOX13-SCAF1通路可增强免疫治疗的抗肿瘤活性

癌症免疫疗法最近因其与体内铁死亡细胞死亡的关联而受到关注9,11,12,50.接下来，研究人员研究了将抗PD-1治疗与SOX13/SCAF1靶向相结合是否会增强体内抗肿瘤疗效。PD1抗体靶向单药治疗中度抑制野生型YTH16（m）异种移植物肿瘤的生长，而抗PD1抗体单药治疗对SOX13敲除的YTH16（m）细胞肿瘤生长的抑制作用更为明显。此外，铁死亡抑制剂 Lipro-1 显着减弱了 PD1 和 SOX13 敲低介导的抗肿瘤作用。SCAF1的外源表达消除了抗PD1抗体单药治疗的这种抑制作用。然而，未经处理的野生型、SCAF1 过表达和 SOX13 敲除的 YTH16 （m） 肿瘤之间的生长没有显着差异。研究人员还检测到细胞毒性 CD8 T 和 CD4 T 细胞的比例增加，以及 CD45 中脂质过氧化的显着增加++−在抗 PD1 治疗后携带 YTH16 （m）-SOX13 敲除异种移植肿瘤的免疫活性 C57BL/6 小鼠中的细胞，但在携带 YTH16 （m）-SCAF1-过表达异种移植肿瘤的小鼠中没有细胞。铁死亡抑制剂 Lipro-1 显著改善了 PD1 和 SOX13 敲低介导的这种作用。数据表明，SOX13-SCAF1 信号轴的激活通过抑制铁死亡降低了免疫治疗效果。

这篇文章证明靶向 SOX13/SCAF1 抑制呼吸链超复合物 （SC） 组装以克服胃癌中铁死亡介导的抗癌治疗耐药性。SOX13直接靶向SCAF1并可能通过诱导NADPH的产生来抑制铁死亡，这是一种潜在的增加晚期胃癌患者化疗敏感性的治疗策略。

参考资料

Targeting SOX13 inhibits assembly of respiratory chain supercomplexes to overcome ferroptosis resistance in gastric cancer | Nature Communications