在复发/难治性 T-ALL 患者中增强用酪氨酸激酶抑制剂制造的 CD5 CAR T 细胞的抗肿瘤活性

一个治疗急性T淋巴细胞白血病（T- all）的有效CAR- T细胞平台需要最小化CAR驱动的对正常T细胞的自相残杀。CD5是泛t细胞表面蛋白，存在于约85%的T-ALL中。我们开发了第二代CD5 CAR，无需额外的工程就能产生最小的T细胞自相残杀。

强直性CAR信号转导加速了CD5 CAR T细胞的终末分化，可能会降低其效力。 在这项研究中，我们评估了使用酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 伊布替尼和达沙替尼阻断强直信号传导是否能改善 r/r T-ALL （NCT03081910） 患者 CD5 CAR T 细胞的抗白血病活性。

在最初的患者队列（CH1，n = 8）中，我们从自体PBMC中产生CD5 CAR T细胞，然后在没有TKI的IL-7和IL-15存在下扩增。 在随后的队列（CH2，n = 7）中，我们从自体细胞（A组; n = 4） 或 HSC 供体来源（B 组; n = 3） 存在 TKI 的 PBMC。 共治疗 14 例（成人 9 例，儿童 5 例; 年龄 11-70 岁 [中位 36 岁]）; 两个队列均治疗了 1 例儿科 PT。

结果：在CH1中，所有pts都接受自体CAR T细胞：DL1（1x107 CAR T细胞/m2）为1 pt，DL2为5（5x107 CAR T细胞/m2），DL3为2（1x108 CAR T细胞/m2）。 在 CH2 中，我们在 A 组治疗了 4 个点（DL2 治疗了 1 个点; DL3 为 3 分），B 组为 3 分（均为 DL1）。 CAR T 细胞的整体扩增在队列之间相当，但我们观察到 CD5 CAR T 细胞在 CH2 上的 pts 中更持久。 在CH1中，1个pt经历了形态学CR。在接受 CH2 治疗的 7 个 pts 中，我们观察到 4 个 MRD 阴性 CR（A 组 2 个，B 组 2 个）。CAR T 细胞产生的早期毒性最小，大多数 ≥3 级 AE 与血细胞减少、发热性中性粒细胞减少和短暂的实验室异常值有关。CRS 在 CH1 上发生 3 个点，在 CH2 上发生 4 个点（A 组：n = 1; B组：n = 3）; 全部≤ 2 级。 没有患者发展为免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。 2例CH2组患者(A组和B组各1例)分别在输注后第5周和第7周发生EBV病毒血症和移植后/免疫缺陷淋巴细胞增生性疾病(LPD)。两名患者均接受了强化多药化疗，其中一名患者还接受了EBV特异性T细胞(EBVSTs)治疗，病毒载量显著降低。不幸的是，两人都死于PTLD治疗的并发症(与EBVSTs无关)，没有残留T-ALL的证据。未发生其他重大感染。

结论:这些结果表明CD5 CAR - T细胞可以在重度治疗的r/r T- all患者中诱导临床反应。用TKI制造CD5 CAR - T细胞提高了它们的效力和抗肿瘤活性，但也可能抑制了CD5+病毒特异性T细胞，从而导致2例EB病毒（EBV）相关的淋巴细胞增殖性疾病(LPD)。

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