ARD103是一种由3天DashCAR技术生产的CLL-1 CAR-T，用于急性髓性白血病的临床前开发。

急性髓系白血病(AML)是成人最常见的急性白血病。超过一半的AML患者在目前的治疗，如化疗、造血干细胞移植和靶向治疗后出现原发性难治性或复发。

白血病干细胞(LSCs)，导致治疗失败和白血病复发。人c型凝集素样分子-1 (CLL-1)是一种表面抗原，可在AML恶性母细胞和LSCs上表达，但不能在正常造血干细胞上表达，这表明CLL-1是一种具有低肿瘤外毒性的新型AML治疗靶点。

ARD103是第二代嵌合抗原受体(CAR)-T细胞，表达一种新的细胞外抗cll -1 scFv融合到CD28跨膜结构域，CD28共刺激结构域和CD3ζ激活结构域。ARD103使用慢病毒载体在优化的3天DashCAR制造工艺中生成，并显示出高比例的CAR群体(>80%)，高比例的记忆T细胞(Tscm和Tcm为>70%)和深刻的效应细胞因子(IFN-γ，颗粒酶A，穿孔素和颗粒素)的产生。

结果:ARD103、CLL-1 CAR-T对多种表达CLL-1的AML细胞系，如U937、THP-1和HL60，均表现出特异性杀伤，杀伤与CLL-1表达水平相关。在AML U937-Luc异种移植小鼠模型中，CLL-1 CAR-T细胞显著延长存活时间，具有优越的CAR-T细胞持久性，在48天达到研究终点，而未治疗组或对照组的中位生存时间为23天。此外，每只接受至少3 × 105个CAR-T细胞的异种移植小鼠能够在肿瘤再攻击后引发有效的回忆反应，并存活超过60天。利用人细胞微阵列检测ARD103 CAR-T细胞的脱靶结合相互作用，结果显示与CLL-1具有特异性和强的相互作用，但与其他人膜/细胞外蛋白没有相互作用。在靶外肿瘤毒性方面，ARD103的血液毒性评估分别对来自人正常骨髓和外周血的CD34+细胞集落形成的抑制作用适度(5%-23%)或无影响。此外，从复发/难治性AML患者中成功制备了自体ARD103细胞，并证明对来自同一患者的原发性AML母细胞和LSCs具有特异性细胞毒性。综上所述，ARD103 CLL-1 CAR-T候选药物具有出色的抗AML效力和疗效，安全性问题最小，值得进一步开发用于治疗复发/难治性AML患者的临床前和临床。

文章转载自《ASCO》

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