肿瘤疫苗用于HPV16,18 阳性的晚期实体瘤的进展

日前，2023年ASCO（美国临床肿瘤学会）年会在美国芝加哥圆满落幕。

ASCO在全球拥有超过46,000名会员，本届年会的参会人数更是多达43000人，其中大多数是肿瘤学家和癌症研究者，代表着肿瘤研究及治疗技术手段的发展方向。

国内创新药企恒瑞医药、百济神州、信达生物等均在大会亮相并发布了最新的研究成果。入选ASCO报告一般是在癌症领域比较有代表性的研究，对于患者的治疗具有重要意义。

PRGN-2009单用和与Bintrafusp alfa联合治疗复发/转移性HPV相关癌症（HPV-C）患者的一期评估。

背景：在免疫检查点抑制剂耐药的复发/转移性HPV相关癌症（CBR）中，联合治疗可能提高疗效。PRGN-2009是一种黑猩猩腺病毒免疫治疗疫苗，含有HPV-16和18的35个非HLA限制性表位。我们对曾接受过初步治疗的R/M HPV-C成人患者进行了PRGN-2009单独治疗和与双功能TGF-β“trip”/抗PD-L1融合蛋白Bintrafusp alfa（BA）联合治疗的首个一期人体试验。

结果：自2020年8月11日至2022年5月5日，共招募了17名患者。数据截止时，DEP和CP的中位随访时间分别为7.4个月和18.6个月。在DEP中，6名患者接受了PRGN-2009治疗，中位持续时间为3.0个月（范围为1.8-17.9个月）。其中5名患者接受过2种以上的抗癌治疗。没有剂量限制性毒性。与治疗有关的不良事件(TRAE)包括1-2级流感样综合征、注射部位反应、疲劳和皮疹。5x1011 PU被选为RP2D。其中4名患者出现了稳定疾病，最长持续时间为14.9个月。在CP中，11名高危HPV阳性患者接受了PRGN-2009与BA联合治疗，中位持续时间为10.0个月（范围为0.5-23.0个月）。其中4名患者（36.3%）接受过3种以上的治疗线路；10名患者（90.9%）具有CBR性质。1例患者（9.1%）发生3级TRAE（由于BA引起的十二指肠出血）； 2例患者（18.1%）发生4级TRAE（咽喉粘膜炎[n=1] 或十二指肠出血[n=1]，均与BA有关）。两个患者同时服用NSAIDs。没有与治疗有关的死亡事件；一例患者因拒绝核心标准医疗管理而死于DH。10名评估过响应的患者中，一名CBR患者出现完全缓解（持续时间为15.3个月）；2名患者（其中一名CBR）出现了部分缓解。总体缓解率为30.0%（95% CI为6.7-65.3%）。有两名患者继续接受了治疗，未出现延迟缓解。DEP的中位总体生存为7.4个月（95% CI，2.9-26.8个月），CP的中位总体生存为12.5个月（95% CI，9.6-不可估计）。接种后，16/14（88%）患者产生了针对HPV-16和/或HPV-18的T细胞反应，其中DEP中的6/6，CP中的8/10。

结论：PRGN-2009安全、耐受，并诱导了特异性HPV T细胞免疫反应。此外，PRGN-2009结合BA在预处理的HPV相关癌症患者，无论是否对检查点阻断产生耐药性都表现出临床活性。

TG4001的免疫原性和临床活性 —— 一项高级肛门癌随机2期研究中的HPV-16癌症疫苗

背景：人类乳头瘤病毒16型（HPV-16）感染与多种癌症类型有关，在局部复发或转移和难治性的情况下治疗选择有限。此外，免疫检查点抑制剂在晚期HPV相关癌症中的活性有限。TG4001是一种针对HPV E6和E7抗原的病毒载体疫苗。我们先前在一项单臂、剂量确认的1期研究中显示，TG4001联合使用PD-L1抑制剂阿维单抗安全并且具有22%的响应率。

结果：截至数据截止日，共有59名患者进行了随机分组。在疫苗组中评估了24名患者的IR，而在阿维单抗组中评估了16名患者的IR。仅有4名患者在治疗开始前针对E6或E7抗原具有较低强度的ELISPOT读数，基线时T细胞非常罕见。在疫苗组中，11名患者出现了IR，而阿维单抗组中没有出现IR的患者。IR的发生在第43天被检测到，并趋于在第85天增强。在疫苗组中，IR与肿瘤反应相关，11名IR阳性患者中有3名临床反应良好，而13名无IR患者中仅有1例反应良好。相反，与没有IR的13名疫苗组患者相比，11名阳性IR患者中只有2名疾病恶化。引人注目的是，在接受疫苗治疗且E6和E7 IR最强的患者中观察到了完全临床反应。

结论：TG4001可以在晚期HPV-16癌症中诱导对HPV-16抗原E6和E7的新型免疫反应。数据表明这些IR与抗肿瘤反应相关，TG4001疫苗联合ICI有潜力在复发/转移生殖肛门癌中带来临床益处。

联合应用PD-1阻断和人乳头瘤病毒疫苗治疗复发/难治晚期宫颈癌的疗效和安全性。

背景：复发/难治性晚期宫颈癌患者预后不良，5年生存率为17%。目前可用的治疗选项有限，包括铂类治疗、抗血管生成治疗和免疫治疗。抗编程性细胞死亡1（PD-1）抗体的免疫检查点阻滞在少数患者中具有17%的总体反应率。最近，一项2期研究显示，人类乳头瘤病毒（HPV）16疫苗可扩增PD-1抗体，在无法治愈的HPV-16阳性癌症中具有33%的总体反应率。但该研究的多数被纳入者为咽喉癌患者（92%）。在这里，我们设计并进行了2期临床试验，评估了联合使用抗-PD-1抗体和HPV疫苗的疗效和安全性，用于治疗复发/难治性宫颈癌患者。

结果：截至2022年12月21日，共有13位患者参加了试验。中位年龄为55岁（范围为52到83岁）。总体反应率为69.2％，疾病控制率为84.9％。反应持续时间的中位数为7.07个月（95％CI，1.94到15.8个月）。六名患者实现了完全缓解。中位总生存期为13.96个月。未发生3或4级毒性反应。

结论：我们的研究是首个将HPV疫苗作为宫颈癌治疗药物的临床试验。迄今为止，单独使用免疫治疗在宫颈癌治疗中的反应率低于20％，联合治疗的反应率不到40％。在我们的研究中，总体反应率为69.2％，疾病控制率为84.9％，中位总生存期为13.96个月，具有显著意义。

一期临床试验剂量递增和扩展研究：探究了一种新型HPV16 E7-pHLA-IL2-Fc融合蛋白药CUE-101，在单药治疗和与Pembrolizumab派姆单抗联合治疗中用于复发/转移性HPV16阳性头颈癌

背景：免疫STATs是模块化的T细胞结合剂，通过靶向传递细胞因子，选择性地激活抗肿瘤抗原特异性CD8+T细胞。CUE-101是第一个用于临床试验的免疫STAT，由人类白细胞抗原（HLA）复合体HLA-A*0201、从HPV16 E7蛋白中衍生的肽表位以及4个分子的弱化人类白细胞介素-2（IL-2）组成，旨在结合、扩增和激活特异性于HPV-16的CD8+T细胞，以治疗HPV-16阳性癌症。

结果：截至2023年1月12日，共有67名患者参加了这项研究。在单一治疗或联合治疗的患者中，未确定最大耐受剂量（MTD）；在两个队列中，CUE-101的剂量为4毫克/千克，单独或与pembrolizumab联合使用，并被选定为推荐第二阶段剂量（RP2D）。单药推荐第二阶段剂量的招募已经完成，联合推荐第二阶段剂量的招募仍在进行中。常见的不良事件包括疲劳（45％），贫血（34％），发冷（27％），输注相关反应（25％），便秘（22％），淋巴细胞减少症（22％）和恶心（22％）。CUE-101 PK数据表明，随着重复剂量的使用，药物曝露量呈剂量依赖性增加。PD数据表明，HPV-16 E711-20特异性CD8 + T细胞选择性扩张，NK细胞持续增加，Treg细胞短暂增加。在19位可以进行药效评估的单药RP2D患者中，观察到1例部分缓解（PR）和6例持久稳定疾病（SD $ 12周），中位生存期为24.4个月（9.1，NA）。到目前为止，在12位可以进行药效评估的RP2D联合使用患者中，观察到5个部分缓解和2个持久稳定疾病，其中71％（5/7）的患者表达PD-L1 CPS＃20。

结论：CUE-101促进了高浓度IL-2的有针对性输送到相关的肿瘤特异性CD8 + T细胞。我们证明了在HPV + R / M HNSCC患者中单独治疗和与pembrolizumab联合治疗中具有良好的安全性和耐受性，且具有鼓舞人心的PD信号和抗肿瘤活性。在CUE-101和pembrolizumab联合治疗队列中仍在继续招募。