注射用BRY812在晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性和有效性的I期临床研究

试验题目：注射用BRY812在晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性和有效性的I期临床研究

试验目的：评价注射用 BRY812 在晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性，确定注射用 BRY812 的最大耐受剂量（MTD）和/或Ⅱ期临床推荐剂量（RP2D）

研究中心：中山大学孙逸仙纪念医院

适应症：晚期实体瘤

部分入选标准：

1.自愿签署知情同意书，理解本试验的性质、目的和试验程序并且能够依照方案完成试验；

2.年龄≥18 周岁（以签署知情同意书当天为准），男女均可；

3.Ⅰa剂量递增阶段入组经病理组织学和/或细胞学确诊的晚期实体瘤患者，患者经标准治疗无效（治疗后疾病进展）或不能耐受标准治疗，无法获得或者无有效标准治疗；（注：Ⅰb剂量扩展阶段将根据Ⅰa阶段的结果确定受试者人群和具体入选标准，初步拟定为局部晚期或转移性三阴性乳腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌）； 

4.根据 RECIST V1.1实体肿瘤疗效评价标准，至少有1个可测量病灶； 

5.东部肿瘤协作组（ECOG）评分0~1分；

6.具有充分的器官和骨髓功能（首次给药前14天内未使用任何细胞、生长因子或输血治疗），定义如下：

1) 血常规：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109 /L；血小板计数（PLT） ≥100×109/L，血红蛋白含量（HGB）≥90 g/L； 

2) 肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN）（受试者有 Gilbert 综合征除外，肝癌或者具有肝转移的患者，TBIL≤2×ULN），谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤2.5×ULN（肝癌或者具有 肝转移的患者，ALT 或 AST≤5×ULN）； 

3) 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN 或肌酐清除率（CrCL）（根据 Cockcroft-Gault 计算）≥60mL/min；

7.预计生存期≥12周；

8.有生育可能女性受试者进入本研究时血液人绒毛膜促性腺激素（HCG） 必须为阴性，有生育可能女性受试者或男性受试者及其伴侣应同意从签 署 ICF 开始直至末次用药结束后6个月内无妊娠计划并采取使用避孕套 等有效的避孕措施；女性从初潮至绝经（无月经至少12个月）期间被认为有生育潜能，除非永久不育（进行子宫切除术、双侧输卵 管切除术或双侧卵巢切除术）。

部分排除标准：

1.既往对BRY812严重过敏者或已知对试验用药品的任何成分或辅料过敏者；

2.既往接受过以LIV-1为靶点的药物； 

3.首次给药前2周内出现任何需要通过静脉输注进行全身治疗的活动性感染；

4.既往或目前存在2种或2种以上的原发肿瘤者（不包括已治愈的宫颈原位癌、基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌，以及经治疗稳定超过5年的其他肿瘤）；

5.有活动性中枢神经系统转移症状者，研究者评估稳定的脑实质转移者除外，稳定的定义需满足以下条件：

1) 在使用或未使用抗癫痫药物情况下，癫痫未发作状态持续＞12周； 

2) 不需要使用糖皮质激素；

3) 连续2次 MRI（扫描间隔时间至少4周）均显示在影像学呈稳定状态； 

4) 首次发现但无症状的非活动性脑转移，也需连续2次MRI（扫描间隔时间至少4周）均显示在影像学呈稳定状态； 

5) 经过治疗稳定1月以上无症状；

6.伴随有严重的心脑血管及肺部疾病，包括但不限于： 

1) 入组前6个月内出现脑卒中、颅内出血、不稳定的心绞痛、充血性心力衰竭（NYHA III-IV 级）、心肌梗死、严重心律失常（如持续性室 性心动过速、室颤）、先天性长 QT 综合征、尖端扭转、症状性肺栓塞等； 

2) 不能稳定控制的高血压（至少连续2次测量收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg）；

3) 超声心动图（ECHO）或心脏放射性核素（MUGA）显示左心室射血分数LVEF < 50%； 

4) 筛选期连续3次心电图平均矫正QT间期延长（男性>450ms，女性>470ms），应用Fridercia公式进行QT间期矫正； 

5) 存在间质性肺病、肺功能严重损伤、严重肺纤维化，以及研究者评估有临床意义的放射性肺炎及其他肺部疾病者；

6.伴随有严重的心脑血管及肺部疾病，包括但不限于：

1) 入组前 6 个月内出现脑卒中、颅内出血、不稳定的心绞痛、充血性心 力衰竭（NYHA III-IV 级）、心肌梗死、严重心律失常（如持续性室 性心动过速、室颤）、先天性长QT综合征、尖端扭转、症状性肺栓 塞等； 

2) 不能稳定控制的高血压（至少连续2次测量收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg）； 

3) 超声心动图（ECHO）或心脏放射性核素（MUGA）显示左心室射血分数LVEF < 50%； 

4) 筛选期连续3次心电图平均矫正QT间期延长（男性>450ms，女性>470ms），应用 Fridercia 公式进行QT间期矫正； 

5) 存在间质性肺病、肺功能严重损伤、严重肺纤维化，以及研究者评估 有临床意义的放射性肺炎及其他肺部疾病者；

7.存在活动性消化道出血或严重肠梗阻者；

8.首次给药前4周内进行过重大手术或预期在研究期间实施重大手术者； 

9.曾接受过异体器官移植史或异体造血干细胞移植史； 

10.具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗者；

11.首次给药前4周或药物5个半衰期内（以短者为准）使用CYP3A4和/或P-gp的强抑制剂或底物或接受过抗肿瘤治疗或参加其他临床研究且使用了其他试验相关药物者，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗（肿瘤疫苗、细胞因子、或控制癌症的生长因子）等；首次给药前1周内接受过抗肿瘤治疗的中药饮片或中成药；

12.在研究药物首次给药前4周内接受过放疗，包括腹部的姑息性立体定向放疗（非腹部的姑息性立体定向放疗为首次给药前2周内）；

13.既往抗肿瘤治疗的毒性未恢复至NCI-CTCAE v5.0 定义的≤1级（研究者考虑无症状性实验室检查异常除外，如 ALP 升高、高尿酸血症、血糖升高等；研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、色素沉着等）； 

14. 首次给药前4周内曾接种过活疫苗，或者有意向在研究期间接种活疫苗 者；

15.首次给药前2周内接受超过1周的全身皮质类固醇者（甲泼尼龙>10 mg/天或等价剂量的其它同类药物）；

16.首次给药前2周内使用免疫抑制剂或患有活动性自身免疫性疾病或既往有自身免疫性疾病病史者； 

17. 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，且HBV DNA 超出正常值范围；乙肝核心抗体阳性，且HBV DNA超出正常值范围上限，但不同意在治疗和随访 期间定期 DNA 检测，或不接受抗病毒治疗者；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV RNA阳性患者；人类免疫缺陷病毒（HIV）血清反应呈阳性；存在需要系统性治疗的梅毒感染； 

18. 任何精神或认知障碍，且可能会限制其对知情同意书的理解、执行者； 

19.妊娠期或哺乳期女性； 

20.自签署知情同意书至末次试验用药品给药后6个月内计划捐献精子者； 

21.研究者认为不适合入组或可能因为其他原因不能完成本试验者。