曲美替尼 迈吉宁 Trametinib（Mekinist）

本品是一种促分裂原活化细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2激动和活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是胞外信号相关激酶（ERK）通路的上游调节器，促进细胞增殖。BRAFV600E突变导致BRAF通路基本激活，包括MEK1和MEK2本品在体内外均抑制BRAFV600突变的黑色素瘤细胞的生长。

曲美替尼于2013年5月29日获FDA批准上市，同时批准还有达拉非尼，可以单药或与达拉非尼联合使用：
1.2013年5月29：治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑素瘤的患者。
2.2014年1月10：曲美替尼联合达拉非尼治疗不能切除或转移的BRAF V600E突变阳性的黑色素瘤患者。
3.2017年6月22日：联合达拉非尼用于BRAF V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

在中国主要适用于1.达拉非尼联合曲美替尼适用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。2.达拉非尼联合曲美替尼适用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

详细说明书

【成分】

本品主要成分为二甲基亚砜曲美替尼。

【性状】

本品为白色至几乎白色粉末，不溶于pH2-8的水介质。

【适应症】

本品用于晚期或不可切除黑色素瘤的治疗。

【规格】

片剂：0.5mg；1mg；2mg。

【用法用量】

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

1、开始用本品治疗前确证在肿瘤标本存在BRAFV600E或V600K突变。

2、推荐剂量是2mg，每天口服1次，餐前至少1h或进餐后至少2h。

【不良反应】

本品最常见不良反应（≥20%）包括皮疹、腹泻和淋巴水肿。

【禁忌】

本品不适用于曾经接受BRAF抑制剂治疗的患者。

【注意事项】

尚不明确。

【药物相互作用】

尚未有正式临床研究用以评价人细胞色素P450（CYP）酶介导药物相互作用。

【药理作用】

本品是一种促分裂原活化细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2激动和活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是胞外信号相关激酶（ERK）通路的上游调节器，促进细胞增殖。BRAFV600E突变导致BRAF通路基本激活，包括MEK1和MEK2本品在体内外均抑制BRAFV600突变的黑色素瘤细胞的生长。

【毒理作用】

致癌、致突变、生育能力受损：尚未进行本品致癌性研究。在细菌回复突变、哺乳动物细胞染色体畸变和大鼠骨髓微核评价中，本品没有遗传毒性。

在人体中，本品可能损害生育能力。在大鼠和犬的毒性研究为13周，对雄性生殖组织未观察到药物的影响。在雌性大鼠中，给予本品直至13周，在剂量超过每日0.016mg/kg（根据AUC约为推荐剂量时人暴露的0.3倍）时，观察到滤泡囊增加、黄体减少。

【药代动力学】

在实体瘤和BRAFV600突变阳性的转移性黑色素瘤患者中，单独重复口服给药后，本品的药代动力学（PK）具有如下特征。

1、吸收：口服给药后，血药浓度达到峰值的中位时间tmax为服药后1.5h。单次口服本品2mg的平均绝对生物利用度是72%。当单次口服剂量在0.125-10mg之间时，Cmax的增加与剂量成正比，而AUC的增加大于剂量的比例性增加。每天重复服用0.125-4mg后，Cmax和AUC均随剂量成比例地增加。稳态AUC和Cmax的个体差异分别为2%和28%。与空腹情况相比，随高脂肪高热量食物一起服用单剂量本品后，AUC降低24%，Cmax降低70%，tmax延迟了近4h。

2、分布：本品与人血浆蛋白的结合率为97.4%，其分布的表观容积为214L。

3、代谢：体外，本品主要通过去乙酰化和（或）单氧化作用或结合葡萄苷酸化生物转化途径进行代谢。脱乙酰作用由水解酶（如羟基酯酶类或酰胺酶类）介导。服用单剂量14C标记的本品后，约50%本品以原型化合物的形式存在于血浆中。然而，重复给予本品后，血浆中75%的药物相关物质为原型化合物。

4、消除：根据人体药代动力学模型，评估的本品消除半衰期为3.9-4.8天，表观清除率为4.9L/h。口服给予14C标记的本品后，超过80%的放射性物质存在于粪便中，而小于20%的放射性物质存在于尿液中，并且原型化合物的排泄量不足0.1%。

【贮藏方法】

贮存在冰箱2℃-8℃，不要冻结。在原装瓶中避潮和避光保存。

【有效期】

24个月