PRMT5抑制剂CTS3497胶囊获得临床试验许可

11月27日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准赛岚（杭州）生物自主研发的基于新一代表观遗传机理和“合成致死”机制的抗肿瘤药物CTS3497胶囊临床试验许可，用于晚期MTAP缺失型实体瘤或淋巴瘤患者。

约10-15%的肿瘤中存在9号染色体上甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因纯和缺失，同时往往伴随该区域相邻的CDKN2A、CDKN2B等基因缺失，带有这类突变的肿瘤病人生存率相对较差，亟需安全、有效的针对性疗法。MTAP缺失导致其催化的底物甲硫腺苷（MTA）蓄积，MTA因与甲基转移酶必需的甲基供体SAM高度相似，可与PRMT5形成复合物，与SAM竞争其结合口袋并部分抑制PRMT5甲基转移酶活性，也使得肿瘤细胞对进一步靶向抑制PRMT5及其调控的肿瘤表观遗传作用更为敏感，而MTAP野生型细胞则相对不敏感，是一种程度依赖型的“合成致死”现象。然而第一代PRMT5抑制剂未能实现对MTAP缺失肿瘤细胞相对于野生型细胞的选择性，在临床上开发窗口有限，尤其由于PRMT5对于造血细胞分化的关键作用而带来严重的on-target血液毒性，多个第一代PRMT5药物在临床早期阶段难以更进一步实现概念验证（proof-of-concept）。

CTS3497利用“合成致死“机制，与MTAP缺失肿瘤中MTA:PRMT5复合物结合，锁定MTA结合状态致PRMT5深度失活，进而精准、持久、特异地抑制MTAP缺失型肿瘤细胞增殖，而对正常细胞包括造血系统没有影响，从而极大提高了药物的治疗安全窗口；比之国外同类产品，CTS3497具有更优的成药性特征，包括药效、安全性、治疗窗口、药代动力学特征和透脑能力等，在多个MTAP缺失型实体瘤、淋巴瘤和脑瘤的临床前CDX、PDX模型中实现肿瘤深度抑制甚至完全退缩。