AMG510又名(索托拉西布、索托雷塞）针对KRAS靶点的一款靶向药

作者：小编更新时间：2024-01-08 点击数：

2021年5月29日，美国FDA宣布加速批准安进公司（Amgen）开发的Lumakras（sotorasib，AMG510）上市，用于治疗携带 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者,这些患者的肿瘤具有称为 KRAS G12C 的特定基因突变类型，KRAS 突变约占非小细胞肺癌突变的 25%，KRAS G12C 突变约占非小细胞肺癌突变的 13%。

RAS家族基因的发现是癌症研究中的一个关键里程碑！K-ras基因可以是正常状态（称为野生型）或异常状态（突变型）。正常生理情况下，在细胞受到外界刺激后激活EGFR等信号通路时，野生型的K-Ras被活性EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后短暂活化，活化后的K-Ras可以激活该信号通路中的下游信号蛋白，而后K-ras迅速失活。K-Ras激活/失活效应是受控的。突变型K-Ras蛋白导致蛋白功能异常，在无EGFR活化信号刺激下仍处于激活状态，其功能状态不可控，导致肿瘤的持续增殖等，RAS基因的突变会导致永久性的“打开”开关，进而导致细胞不受控制的恶性增值和分裂，从而发生癌症。

这个家族有三种类型，分别称为NRAS，HRAS和KRAS。尽管这三种突变均可导致癌症，但KRAS是最常见的致癌基因.根据医学文献所报道，KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。

然而，在几年前KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。目前医学家们的不断研究，这个难题终于得到和解。

第一款KRAS抑制剂AMG510诞生

作为“最难攻克的靶点”，针对KRAS G12C突变，2021年5月28日FDA获批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)。第一款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑！AMG510又名(索托拉西布、索托雷塞）

AMG510 是KRAS领域最先获得临床结果的药物，目前在 KRAS G12C 小分子抑制剂中一马当先。2018 年 8 月，该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据，并于 2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5 月 23 日分别获得 FDA 批准治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）的孤儿药资格。

AMG510在今年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上亮相。I期研究的结果显示，AMG510治疗KRAS突变的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的总ORR（客观缓解率）为48%，DCR（疾病控制率）为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR为54%，DCR为100%。在KRAS突变结直肠癌患者的DCR达到79%。

第二款KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效

Adagrasib（MRTX849）是目前上市的第二款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。FDA在2022年12月正式批准Adagrasib (Krazati，阿达格拉西布，代号为MRTX849) 用于KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成年患者。这是KRAS G12C 突变肺癌患者的第2款靶向疗法。

MRTX849通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。

Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。2021年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。

目前MRTX849正在中国招募肠癌的患者参加新药临床，需要的病友及时参与，招募情况如下：

医学研究者们对于KRAS突变肿瘤的靶向药的研究也从未停歇，除了更多KRAS G12C靶向药，还有针对KRAS G12D的靶向药等等，除了上面已经上市的两款KRAS抑制剂，还有其他几种也在临床积极的临床试验招募中。如图所示

目前针对KRAS的临床试验正在开展中，病友可以通过申请免费用药。

我国多款新药不断涌现，并已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功：包括：D-1553、MRTX849、JAB-21822、GH35、IBI351等。目前，已经有一些针对KRAS突变的靶向药物正在临床试验中，以下是一些重要的药物和临床试验的概述：

1.D-1553：

D-1553是由益方生物自主开发的一款新型、高效且口服的KRAS G12C抑制剂。在2022年美国肿瘤研究协会（AACR）年会上，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据，这使得D-1553成为了首个公布临床数据的国产KRAS抑制剂。

在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心一期研究中，D-1553在22例患者中耐受性良好，没有任何剂量限制性毒性。在21例可评估的患者中，观察到19.0%确认的肿瘤客观缓解率，达到了85.7%的疾病控制率。在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。

在另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者，针对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究分析中包括了59例患者，其中52例为可评估患者，肿瘤客观缓解率达到40.4%，疾病控制率高达90.4%。这些患者均为晚期或转移性癌症患者，大多数已经接受了二线或二线以上的系统性抗癌药物治疗。

数据显示，在PR2D（600mg/BID，BID为一日两次）剂量下，D-1553在32例患者中评估的客观缓解率达到40.6%，疾病控制率为84.4%。安全性方面，D-1553耐受性良好，未达到剂量限制性毒性。

据悉，D-1553已于2020年10月获得美国FDA批准在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动了国际多中心I/II期临床试验，目前进展顺利。并于2021年1月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心批准开展 I/II 期临床试验。

好消息是，针对KRAS G12c突变的各类实体瘤患者，D-1553已经正式开始招募患者了！详细招募情况咨询医学部：400-880-3716.

2. Mirati Therapeutics的MRTX849：上面已经说到这款药物了，目前美国FDA已经批准在美国上市了，但在中国，目前正在招募临床试验受试者，MRTX849也是一种针对KRAS G12C突变的靶向药物，与AMG 510类似。早期临床试验显示，MRTX849对KRAS G12C突变的肿瘤表现出一定的疗效。目前在中国正在招募肺癌和肠癌KRAS G12C突变的患者。

3. Janssen的JNJ-74699157（ARS-3248）：JNJ-74699157是一种KRAS G12C突变的靶向药物候选。它能够与KRAS G12C突变的蛋白结合并抑制其活性。目前，JNJ-74699157正在进行早期临床试验。勃林格殷格翰的BI 1701963片的临床试验，根据披露的相关信息，BI 1701963通过与SOS1结合，进而抑制KRAS。借由将RAS绑定的GDP交换为GTP，SOS1能帮助激活KRAS。换言之，对SOS1的选择性抑制是一种治疗概念，无论KRAS突变类型如何，均可实现KRAS阻断。

4. JAB-21822：2022年12月16日，这款加科思公司自主研发的KRAS G12C抑制剂JAB-21822获得国家药监局药品审评中心授予突破性治疗药物认定，用于治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。此次认定是基于JAB-21822前期良好的疗效和安全特性。

5、GH35：GH35是一款KRAS G12C抑制剂。目前的临床前实验表明，GH35具有高选择性、良好的代谢及安全性。研究表明多种肿瘤中存在高频率的KRAS基因突变，其中G12C突变主要存在于肺癌、直结肠癌和胰腺癌，KRAS G12C抑制剂将成为这类肿瘤的有效治疗手段。

需要注意的是，这些药物仍处于临床试验阶段，并且尚未被批准用于临床治疗。临床试验的结果将决定这些药物是否能够成为靶向治疗KRAS突变肿瘤的有效药物。此外，还有其他一些药物和药物候选正在开发中，并可能进入临床试验阶段。

以上临床试验正在中国的各大三甲医院招募病人，大家可以看看自己的基因检测报告，是否存在KRAS的突变，不能错过任何一种可能对治疗有帮助的药物，如果看不懂基因检测报告的小伙伴也不用着急，可以致电我们医学部，将基因检测报告发给我们帮你解读。医学部电话：400-880-3716.

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