重大进展：美国FDA正式批准卢卡帕利用于治疗BRCA突变型前列腺癌，无进展生存期接近翻倍！

12月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了卢卡帕利(Rubraca)用于治疗携带有害BRCA基因突变（胚系或体细胞突变）、且既往接受过雄激素受体导向治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者。

前列腺癌（PC）是男性中最常见的恶性肿瘤之一,在全球男性癌症中发病率排名第2。根据我国国家癌症中心2024年发布的数据,前列腺癌在我国男性恶性肿瘤中的发病率位居第6位,死亡率位居第7位。尽管我国前列腺癌的发病率低于西方国家,但近年来其增长速度显著加快。由于前列腺癌早期通常缺乏明显的临床症状,加之国内未开展广泛筛查,许多患者确诊时已处于中晚期。

多项基础研究显示,雄激素受体(AR)信号通路在前列腺癌的发生和进展中起着关键作用。当前,针对AR信号通路的雄激素剥夺治疗(ADT)是中晚期前列腺癌的主要治疗手段。然而,大部分转移性前列腺癌患者在接受ADT后的18-24个月内会产生耐药性,进而发展成为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC),生存期显著缩短,患者的中位总生存期(OS)通常不足2年。

复旦大学附属肿瘤医院泌尿肿瘤多学科团队首席专家叶定伟表示：“当前列腺癌进展至晚期转移阶段，治疗选择则变得更加复杂，手术与化疗都难以解决。为这类患者开发能够改善生存和生活质量的创新治疗方案，已成为当前临床的迫切需求。”

卢卡帕利(Rubraca)是一种口服小分子聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂。PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）是人体内一类对修复受损DNA至关重要的酶。对于因BRCA等突变导致DNA修复机制缺陷的癌细胞，PARP抑制剂能阻断PARP酶功能，使癌细胞无法自我修复。这最终导致癌细胞死亡，这一机制被称为“合成致死效应”。

以利普卓（奥拉帕利）和卢卡帕利为代表的PARP抑制剂最初作为单药疗法获批，用于治疗既往接受过治疗但病情进展的晚期前列腺癌患者。PROFOUND和TRITON等临床研究表明携带特定基因突变的患者在接受治疗后无进展生存期延长，且前列腺特异性抗原（PSA）应答更佳。

据了解，卢卡帕利能选择性结合PARP1、2和3，抑制PARP介导的DNA修复，导致DNA链断裂积累、基因组不稳定性增加，进而诱导细胞周期停滞与细胞凋亡。该机制不仅能增强DNA损伤药物的细胞毒性，还可逆转肿瘤细胞对化疗及放疗的耐药性。

此次卢卡帕利获得批准主要基于3期TRITON3（NCT02975934）研究结果。该研究旨在比较PARP抑制剂卢卡帕利与医生选择疗法在未经化疗、携带BRCA1或BRCA2（BRCA1/2）或ATM基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者中的疗效。

该试验招募了405名携带BRCA1、BRCA2或ATM改变的去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。患者被随机分配2：1接受卢卡帕利或由医生选择的对照治疗。结果显示：

在BRCA突变患者队列中，卢卡帕利中位无进展生存期（PFS）为11.2个月，而对照组仅6.4个月。

Alan Bryce博士表示“卢卡帕利是目前唯一在包含多西他赛的对照组中显示出影像学无进展生存期（rPFS）改善的PARP抑制剂。即使对照组中多数患者在试验期间交叉使用了卢卡帕利，两组患者的总生存期（OS）仍基本相当。”

该数据表明，卢卡帕利是BRCA突变型转移性去势抵抗性前列腺癌患者的有前途的治疗选择。

但卢卡帕利不仅仅局限于前列腺癌，它同样也是卵巢癌患者的治疗选择之一。早在2018年就已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于对铂类化疗达到完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。

3期NCT03522246研究显示出卢卡帕利队晚期卵巢癌患者具有显著且持久的长期益处。结果显示：卢卡帕利中位无进展生存期长达31.4个月，而对照组仅12个月。中位总生存期（OS）方面，卢卡帕利尚未达到，而对照组为46.2个月。

因此，卢卡帕利是晚期卵巢癌患者群体一种持久且有效的治疗选择。

卢卡帕利的出现为转移性去势抵抗性前列腺癌患者带来了新的治疗选择。正如卢卡帕利生产商Clovis Oncology公司总裁兼首席执行官Patrick J. Mahaffy在2022年发布的新闻稿中所表示的：“这不仅为符合条件的早期疾病男性患者提供了潜在治疗选择，更是首个也是唯一一个在影像学无进展生存期方面被证明优于化疗（当前此类患者标准治疗方案）的PARP抑制剂。”未来，随着更多数据的涌现，晚期前列腺癌患者将获得更优的生存获益和生活质量。