CD38靶向CAR-T细胞疗法：同种异体造血干细胞移植后复发性急性髓系白血病的新型免疫治疗策略

作者：小编更新时间：2023-12-20 点击数：

同种异体造血干细胞移植(alloo - hsct)是一种治疗急性髓性白血病(AML)的潜在治疗方法。然而，大多数患者在同种异体造血干细胞移植后复发，预后差，治疗选择有限。缺乏理想的靶向抗原是治疗复发性AML患者的主要障碍。

已知CD38在大多数AML和骨髓瘤细胞上表达，其在造血干细胞(hsc)上缺乏表达，使其成为复发性AML的潜在治疗靶点。为了研究cd38靶向嵌合抗原受体T (CAR-T-38)细胞的临床疗效和安全性，研究人员招募了6例在异基因造血干细胞移植后复发的AML患者(clinicaltrials.gov: NCT04351022)。在CAR-T-38治疗之前，这些患者骨髓中的原细胞表现出中位数95%(92-99%)的CD38阳性。初始CAR-T-38细胞输注4周后，6例患者中有4例(66.7%)达到完全缓解(CR)或CR伴计数不完全恢复(CRi);中位CR或CRi时间为191天(范围117-261)。6个月累计复发率为50%。中位总生存期(OS)和无白血病生存期(LFS)分别为7.9个月和6.4个月。1例在第一次CAR-T-38细胞输注后117天复发，第二次CAR-T-38细胞输注后缓解。6例患者均出现临床可控的副作用。此外，多参数流式细胞术(FCM)显示CAR-T-38细胞消除了CD38阳性母细胞，对单核细胞和淋巴细胞无脱靶效应。尽管这项前瞻性研究的病例数量有限，随访时间相对较短，但研究人员的初步数据强调了CAR-T-38细胞疗法在治疗异基因造血干细胞移植后复发性AML中的临床实用性和安全性。

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia, AML)患者在同种异体造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, alloo - hsct)后复发，预后不佳，一年总生存率(OS)仅为20%。近年来，嵌合抗原受体T (CAR-T)细胞疗法已成为复发/难治性b细胞急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)最有希望的治疗方法之一。尽管在过去的几十年里，许多肿瘤抗原，如CD33、CD123和CLL1，已经被探索作为AML治疗的潜在靶标抗原，但由于缺乏理想的特异性抗原靶标和致命的“非肿瘤，靶标”副作用的风险，CAR-T细胞治疗AML仍然具有挑战性。

在这项前瞻性研究(NCT04351022)中，研究人员评估了CAR-T-38细胞治疗6例异基因造血干细胞移植后复发性AML患者的临床疗效和安全性。没有一个病例对多种挽救治疗有反应，并且在复发时，所有患者的骨髓中都有cd38阳性母细胞。患者的临床特征总结于表1。对于最初的肿瘤减少化疗(图1b)，只有患者1实现了从15.5%到5%的原细胞减少，而其余5例没有反应。所有患者在CAR-T-38免疫治疗前均接受氟达拉滨和环磷酰胺(FC)方案的预处理。在FC方案后，以每公斤体重8.05 (6.1-10)× 10[6]个细胞的中位剂量给予CAR-T-38细胞(4个来自自体，2个来自供体)。car - t- 38输注后一周，骨髓供体嵌合中位数从46.3%(26.6-66.4%)恢复到92.5%(58.9-98.1%)，两周后恢复到97.5%(13.5-98.4%)(图1c)。此外，在CAR-T-38输注后4周，66.7%的患者(4/6;患者1、2、4和5)实现了完全缓解(CR)(包括1例CR和3例CR伴计数不完全恢复(CRi))和完全供体嵌合。相比之下，患者6表现出骨髓母细胞减少44%;患者3无反应(NR)。有趣的是，患者4在第一次CAR-T-38输注后117天复发，但在第二次CAR-T-38治疗后确实获得缓解(图1d)。从CAR-T-38输注日期至死亡日期计算OS。从car - t- 38输注后的CR或CRi日期到复发或死亡或最后一次随访日期计算无白血病生存期(LFS)。6个月的OS和LFS均为50%，中位OS和LFS分别为7.9和6.4个月(图1d)。多参数流式细胞术(FCM)显示，CAR-T-38输注后，cd38阳性的母细胞被有效消除(图1e)。然而，CAR-T-38输注后，cd38阳性粒细胞和单核细胞逐渐增加(图1f, g)。

图1 为6例急性髓系白血病患者移植后CAR-T-38治疗方案及疗效分析

在研究人员的研究中，5例患者出现轻度CRS (I-II级)，根据不良事件通用术语标准(CTCAE) v4.0，只有1例患者出现血清转氨酶和胆红素水平升高的III级肝毒性。所有这些事件都是短暂的，临床上可以控制。所有患者在CAR-T-38输注前都有全血细胞减少，并且在CAR-T-38治疗期间中性粒细胞减少似乎持续存在。中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数(ANC)为500/μl)的中位持续时间为22(7-35)天。血小板恢复的中位持续时间为25(18-123)天。没有患者表现出神经毒性或出现严重感染。

虽然样本量小，随访时间有限，但研究人员的初步前瞻性研究强调了CAR-T-38疗法治疗异基因造血干细胞移植后复发的AML患者的临床实用性和安全性。

文章转载自《BMC》

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