Tisagenlecleucel 治疗患有 B 细胞淋巴细胞白血病的儿童和年轻人

作者：小编更新时间：2024-01-03 点击数：

isagenlecleucel(原CTL019)是一种抗cd19嵌合抗原受体(CAR) t细胞疗法，目前正在研究用于复发或难治性b细胞癌(包括b细胞急性淋巴细胞白血病(ALL))患者的治疗。在费城儿童医院和宾夕法尼亚大学进行的tisagenlecleucel单中心1-2a期研究结果显示，60名复发或难治性b细胞ALL的儿童和年轻人的完全缓解率为93%细胞因子释放综合征是一种与CAR - t细胞治疗相关的常见不良事件，发生在88%的患者中，通过支持措施和抗细胞因子治疗(包括白细胞介素-6受体拮抗剂tocilizumab)得到有效管理已经观察到不需要额外治疗的长期疾病控制和持续4年的tisagenlecleel。

在这些结果的基础上，一项2期关键，多地点的研究tisagenlecleucel被启动。在这项CAR - t细胞疗法的非随机研究中，我们使用了全球供应链，包括北美、欧洲、亚洲和澳大利亚11个国家的25个研究地点。在此，我们报告了对该研究数据的计划分析结果，包括对75例患者进行至少3个月随访的tisagenlecleucel的疗效、安全性和细胞动力学分析。

我们进行了一项针对复发或难治性b细胞ALL患儿和青少年的单队列、2期、多中心、全球研究。为了有资格参加这项研究，患者在筛查时必须至少3岁，诊断时不超过21岁，筛查时骨髓中至少有5%的淋巴细胞。先前接受过抗cd19治疗的患者被排除在外。

Tisagenlecleucel是利用慢病毒载体转导的自体T细胞在体外产生的，该载体表达含有CD3-zeta结构域的CAR，提供T细胞激活信号和4-1BB (CD137)结构域，提供共刺激信号。

从2015年4月8日至2017年4月25日数据截止，共筛选107例患者，入组92例。共有75例患者接受了tisagenlecleucel输注，从入组到输注的中位时间为45天(范围30 ~ 105天)。接受tisagenlecleucel输注的患者的中位随访时间为13.1个月。在入组时，接受tisagenlecleucel治疗的患者中位年龄为11岁(范围3至23岁)，中位既往治疗3次(范围1至8次)，中位骨髓原细胞百分比为74%(范围5至99);46例患者(61%)曾接受过同种异体造血干细胞移植。

在输注tisagenlecleucel之前，75名患者中有72名(96%)接受了淋巴细胞消耗化疗，如果患者有白细胞减少症，则不根据研究者的判断给予化疗。患者接受的中位体重调整剂量为每公斤体重3.1×10⁶转导活T细胞(范围为0.2×10⁶至5.4×10⁶细胞/公斤);转导活T细胞的中位总剂量为1.0×108(范围0.03×10⁸至2.6×10⁸细胞)。

在纳入50例患者的中期分析中，达到了主要终点，总体缓解率为82%(95%可信区间[CI]， 69 - 91;术中,0.001);所有关键次要终点的结果也具有显著性在这项最新的分析中，75名接受了tisagenlecleucel输注并进行了至少3个月的随访的患者，总缓解率为81% (95% CI, 71 - 89);45例(60%)患者完全缓解，16例(21%)患者完全缓解，血液学恢复不完全。所有具有完全缓解或不具有完全血液学恢复的最佳总体反应的患者均为微小残留疾病阴性;这些患者中95%(61例中58例)在第28天呈阴性。在对全入组人群(92例患者)的意向治疗分析中，包括在tisagenlecleucel输注前停止参与研究的患者，总体缓解率为66% (95% CI, 56至76)(补充附录中的表S3)。在亚组分析中，包括有或没有移植史的患者、高风险基因组病变患者或唐氏综合征患者，总体缓解率从79%到83%不等。

6个月时无事件生存率为73% (95% CI, 60 - 82)， 12个月时为50% (95% CI, 35 - 64);中位无事件生存期未达到。8例患者在缓解期接受了同种异体造血干细胞移植，其中2例患者骨髓残留极小病阳性，2例患者在输注后6个月内b细胞恢复。所有8例患者在投稿时均存活，其中4例无复发，4例疾病状态未知。75例接受tisagenlecleucel治疗的患者在输注后6个月的总生存率为90% (95% CI, 81 ~ 95)，输注后12个月的总生存率为76% 。