妥拉美替尼联合维莫非尼治疗BRAF V600E突变的晚期非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究

项目名称：妥拉美替尼联合维莫非尼治疗BRAF V600E突变的晚期非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究

申请人：上海科州药物研发有限公司/ 天津滨江药物研发有限公司

药物名称：HL-085胶囊/妥拉美替尼

入选标准：

1.在签署ICF时年龄18-75周岁（含）的男性或女性；

2.ECOG PS评分0~1；

3.预期生存期 ＞ 3个月；

4.经病理组织学/细胞学确认的手术无法切除，局部晚期或转移性的IIIb、IIIc、IV期NSCLC（根据AJCC第八版肺癌TNM分期系统），未经系统治疗或经过系统治疗的人群均可纳入；

5.基线时能够提供BRAF V600E突变的基因检测报告；

6.基线期至少有一处符合RECIST v1.1定义的可测量病灶（如果选择既往放疗部位病灶作为靶病灶，该病灶有明显进展依据）；有足够的血液学和器官功能；

    - 中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥ 1.5×109/L，血小板计数（PLT）≥ 100×109/L，血红蛋白 ≥ 90 g/L

    - AST/ALT ≤ 3.0×ULN，肝转移：AST和ALT≤ 5×ULN

    - TBIL≤1.5×ULN，已知患有Gilbert综合症的受试者：TBIL≤3×ULN

    - 肌酐≤ 1.5×ULN

    - 白蛋白 ≥ 30 g/L

    - 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN

    - 肌酸激酶（CK）≤ 1 ULN    

    - 肌酸磷酸激酶（CPK）以及（超敏）肌钙蛋白（cTnI/T）在正常范围内；

排除标准：

1.既往使用过BRAF和/或MEK抑制剂；

2.EGFR突变、ALK融合等其他驱动基因阳性患者；

3.首次给药前28天内接受过大分子单抗、免疫治疗、化疗；首次给药前14天内或5个半衰期内接受过小分子靶向抗肿瘤药物治疗（以较长者为准）；首次给药前42天内接受过含亚硝基脲或丝裂霉素C的治疗；

4.有症状或未经治疗的脑转移、脑膜转移或脊髓压迫；

5.首次给药前7天内，研究期间仍需要继续使用方案禁止的影响细胞色素P450（CYP）同工酶（CYP2C9、CYP3A4）的强诱导剂、强抑制剂；

6.既往抗肿瘤及外科治疗史符合如下任意一条：

   - 首次给药前4周内处于其他临床研究的治疗期；

   - 首次给药前4周内接受过外科大手术或尚未从之前的有创操作中完全恢复（基线期肿瘤活检除外）；

   - 既往曾经使用过MEK抑制剂，包括但不限于曲美替尼、司美替尼、考比替尼、比美替尼，和/或BRAF抑制剂，包括但不限于维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼；

7.间质性肺炎；

8.既往或目前有视网膜疾病，如：视网膜中央静脉阻塞（RVO）、视网膜动脉阻塞（RAO）、视网膜血管炎、视网膜毛细血管扩张症（Costs病）、视网膜色素上皮脱离（RPED）等；

9.具有心血管风险病史或证据者，包括如下：

    - 急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛或急性脑梗塞

    - 冠状动脉血管成形术或首次给药前6个月内植入支架

    - 临床显著不稳定的心律失常（心房颤动等）

    - 纽约心脏学会（NYHA）标准定义的II级或更高级别的充血性心力衰竭；ECHO记录的心脏瓣膜形态异常（≥2级），

    - 使用Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）≥ 480 msec

    - 左室射血分数（LVEF）＜55%

    - 植入性除颤器

    - 难治性高血压（至少三种降压药连续使用≥3个月，仍不能将血压控制在正常范围）；

10.人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性、梅毒抗体（Anti-TP）阳性、丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV-RNA阳性、

     乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性且HBV-DNA阳性（HBsAg阳性需进一步检测HBV DNA，HBV DNA≥200 IU/ml，

     或≥103拷贝数/ml）；

11.研究者判断，受试者存在严重或未控制的全身性疾病，不适合参加本研究或影响方案依从性，或对研究药物安全性、毒性、有效性的正确评估产生显著干扰。