第四代 EGFR-TKI：CH7233163

奥西替尼是唯一一种能够克服EGFR-T790M突变的NSCLC的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，但已有奥西替尼耐药EGFR三重突变(Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S)的报道。虽然已经鉴定出可能克服L858R/T790M/C797S的变构EGFR TKIs(例如EAI-045)，但没有针对Del19/T790M/C797S的有效抑制剂。

CH7233163 是由罗氏公司（Roche）旗下中外制药（CHUGAI）研发的针对 EGFR Del19/T790M/C797S 三重突变的第四代 EGFR-TKI。与奥希替尼不同的是，CH7233163 以非共价键结合方式作用于 EGFR del 19、L858R 和 T790M，并不受 C797S 突变的干扰，而且对野生 EGFR 抑制较弱。体外细胞实验表明，CH7233163 对 EGFR G719S、L861Q、19del、L858R、19del/T790M、L858R/T790M、19del/T790M/C797S 和 L858R/T790M/C797S 均敏感，并相对野生 EGFR 细胞显示出高度选择性；在 19del/L858R/T790M、L858R/T790M 和 19Del 突变的小鼠身上均可明显观察到肿瘤体积的缩小。

研究人员发现CH7233163具有克服EGFR-Del19/T790M/C797S的潜力。除EGFR-Del19/T790M/C797S外，CH7233163对EGFR-Del19/T790M/C797S的肿瘤具有较强的体外和体内抗肿瘤活性，特性分析表明CH7233163比野生型更有选择性地抑制各种类型的EGFR突变体(如L858R/T790M/C797S, L858R/T790M, Del19/T790M, Del19和L858R)。此外，晶体结构分析表明CH7233163是EGFR- del19 /T790M/C797S的非共价atp竞争性抑制剂，它利用与EGFR αC-helix-in构象的多重相互作用来实现有效的抑制活性和突变选择性。

因此，研究人员得出结论，CH7233163是奥西替尼耐药患者的潜在有效治疗方法。